Terapia cancerului prin inhibarea reglării imunitare negative !

Premiul Nobel pentru Fiziologie si Medicină din 2018  / James P. Allison și Tasuku Honjo pentru Terapia cancerului prin inhibarea reglării imunitare negative !

– Cancerul ucide milioane de oameni în fiecare an și este una dintre cele mai mari provocări ale sănătății . Prin stimularea capacității inerente a sistemului nostru imunitar de a ataca celulele tumorale, laureații din acest an au stabilit un principiu complet nou pentru terapia cancerului.

– James P. Allison a studiat o proteină cunoscută care funcționează ca o frână a sistemului imunitar. El și-a dat seama de potențialul de a elibera frâna și, prin urmare, dezlănțuie celulele noastre imunitare pentru a ataca tumorile. Apoi a dezvoltat acest concept într-o abordare complet nouă pentru tratarea pacienților.

– În paralel, Tasuku Honjo a descoperit o proteină pe celulele imune și, după o explorare atentă a funcției sale, a dezvăluit în cele din urmă că funcționează și ca frână, dar cu un mecanism diferit de acțiune. Terapiile bazate pe descoperirea sa s-au dovedit a fi uimitor de eficiente în lupta împotriva cancerului.

– Allison și Honjo au arătat cum pot fi utilizate strategii diferite de inhibare a frânării sistemului imunitar în tratamentul cancerului. Descoperirile seminale ale celor doi laureați constituie un punct de reper în lupta noastră împotriva cancerului.

1 Poate sistemul nostru imunitar să fie angajat pentru tratamentul cancerului?

– Cancerul cuprinde multe afecțiuni diferite, toate caracterizate prin proliferarea necontrolată a celulelor anormale cu capacitate de răspândire în organele și țesuturile sănătoase. O serie de abordări terapeutice sunt disponibile pentru tratamentul cancerului, inclusiv intervenții chirurgicale, radiații și alte strategii, dintre care unele au fost premiate cu premii Nobel. Acestea includ metode pentru tratamentul hormonilor pentru cancerul de prostată (Huggins, 1966), chimioterapia (Elion și Hitchins, 1988) și transplantul de măduvă osoasă pentru leucemie (Thomas 1990). Cu toate acestea, cancerul avansat rămâne extrem de dificil de tratat, iar noi strategii terapeutice sunt necesare .

– La sfârșitul secolului al XIX-lea și începutul secolului XX, conceptul a constatat că activarea sistemului imunitar ar putea fi o strategie pentru atacarea celulelor tumorale. S-au făcut încercări de a infecta pacienții cu bacterii pentru a activa apărarea. Aceste eforturi au avut doar efecte modeste, dar o variantă a acestei strategii este utilizată astăzi în tratamentul cancerului de vezică urinară. Sa constatat că au fost necesare mai multe cunoștințe. Mulți oameni de știință s-au angajat în cercetări de bază intense și au descoperit mecanisme fundamentale care reglementează imunitatea și au arătat, de asemenea, modul în care sistemul imunitar poate recunoaște celulele canceroase. În ciuda progreselor științifice remarcabile, încercările de a dezvolta noi strategii generalizabile împotriva cancerului s-au dovedit dificile.

2 Acceleratoare și frâne în sistemul nostru imunitar

– Proprietatea fundamentală a sistemului nostru imunitar este abilitatea de a discrimina „sinele” de la „non-sine”, astfel încât bacteriile invadatoare, virușii și alte pericole pot fi atacate și eliminate. Celulele T, un tip de globule albe, sunt actori cheie în această apărare. Celulele T s-au dovedit a avea receptori care se leagă la structurile recunoscute ca „non-sine” și astfel de interacțiuni declanșează sistemul imunitar de a se angaja în apărare. Dar proteine suplimentare care acționează ca acceleratoare de celule T sunt, de asemenea, necesare pentru a declanșa un răspuns imun complet (a se vedea figura). Mulți oameni de știință au contribuit la această cercetare de bază importantă și au identificat alte proteine care funcționează ca frâne pe celulele T, inhibând activarea imunității. Acest echilibru complex între acceleratoare și frâne este esențial pentru un control strâns. Se asigură că sistemul imunitar este suficient de implicat în atac împotriva microorganismelor străine evitând în același timp activarea excesivă care poate duce la distrugerea autoimună a celulelor și țesuturilor sănătoase.

3 Un nou principiu pentru terapia imună

– In anii 1990, in laboratorul sau de la Universitatea din California, Berkeley, James P. Allison a studiat proteina CTLA-4 din celule T. El a fost unul dintre câțiva oameni de știință care au făcut observația că CTLA-4 funcționează ca o frână a celulelor T. Alte echipe de cercetare au exploatat mecanismul ca țintă în tratamentul bolilor autoimune. Totuși, Allison avea o idee cu totul diferită. El a dezvoltat deja un anticorp care s-ar putea lega de CTLA-4 și ar putea bloca funcția sa (vezi Figura). El a început acum să investigheze dacă blocarea CTLA-4 ar putea decupla frâna cu celule T și ar elibera sistemul imunitar pentru a ataca celulele canceroase. Allison a efectuat un prim experiment la sfârșitul anului 1994, iar rezultatele au fost spectaculoase. Șoarecii cu cancer au fost vindecați prin tratamentul cu anticorpi care inhibă frânarea și deblocarea activității celulelor T antitumorale. În ciuda interesului mic din partea industriei farmaceutice, Allison și-a continuat eforturile intense de a dezvolta strategia într-o terapie pentru oameni. Rezultate promițătoare au apărut în curând din mai multe grupuri, iar în 2010 un studiu clinic important a arătat efecte izbitoare la pacienții cu melanom avansat, un tip de cancer de piele. La câțiva pacienți, semnele de cancer rămas au dispărut. Astfel de rezultate remarcabile nu au fost niciodată văzute anterior în acest grup de pacienți. Activarea celulelor T necesită ca receptorul celulei T să se lege de structurile altor celule imune recunoscute ca „non-auto”. O proteină care funcționează ca un accelerator de celule T este, de asemenea, necesară pentru activarea celulelor T. CTLA-4 funcționează ca o frână a celulelor T care inhibă funcția acceleratorului.

Stânga inferioară: anticorpii (verde) împotriva CTLA-4 blochează funcția frânei care conduce la activarea celulelor T și atacă celulele canceroase.

Dreapta superioara: PD-1 este o altă frână cu celule T care inhibă activarea celulelor T.

Dreapta inferioară: Anticorpii împotriva PD-1 inhibă funcția frânei care conduce la activarea celulelor T și atacul extrem de eficient asupra celulelor canceroase.

4 Descoperirea PD-1 și importanța acestuia pentru terapia cancerului

– În 1992, câțiva ani înainte de descoperirea lui Allison, Tasuku Honjo a descoperit PD-1, o altă proteină exprimată pe suprafața celulelor T. Hotărât să-și descopere rolul, a explorat cu meticulozitate funcția sa într-o serie de experimente, efectuate de mulți ani în laboratorul său de la Universitatea din Kyoto. Rezultatele au arătat că PD-1, similar cu CTLA-4, funcționează ca o frână cu celule T, dar acționează printr-un mecanism diferit (vezi Figura). În experimentele pe animale, blocarea PD-1 sa dovedit, de asemenea, o strategie promițătoare în lupta împotriva cancerului, așa cum a demonstrat Honjo și alte grupuri. Acest lucru a deschis calea utilizării PD-1 ca țintă în tratamentul pacienților. Dezvoltarea clinică a urmat, iar în 2012 un studiu cheie a demonstrat eficacitatea clară în tratamentul pacienților cu diferite tipuri de cancer. Rezultatele au fost dramatice, ducând la o remisiune pe termen lung și la o posibilă vindecare la mai mulți pacienți cu cancer metastatic, o afecțiune care anterior fusese considerată în esență netratabilă.

5 Terapia imună(„terapie imunologica de control”) pentru cancer astăzi și în viitor

– După studiile inițiale care arată efectele blocării CTLA-4 și PD-1, dezvoltarea clinică a fost dramatică. Acum stim ca tratamentul, denumit adesea „terapie imunologica de control”, a schimbat fundamental rezultatul pentru anumite grupuri de pacienti cu cancer avansat. Similar cu alte terapii pentru cancer, se observă efecte secundare adverse, care pot fi grave și chiar în pericol viața. Acestea sunt cauzate de un răspuns imunitar hiperactiv care duce la reacții autoimune, dar sunt de obicei gestionabile. Cercetarea intensă continuă se axează pe elucidarea mecanismelor de acțiune, cu scopul de a îmbunătăți terapiile și de a reduce efectele secundare.

– Dintre cele două strategii de tratament, terapia cu punct de control împotriva PD-1 sa dovedit a fi mai eficace și au fost observate rezultate pozitive în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancer pulmonar, cancer renal, limfom și melanom. Studiile clinice noi indică faptul că terapia asociată, care vizează atât CTLA-4 cât și PD-1, poate fi chiar mai eficientă, așa cum sa demonstrat la pacienții cu melanom. Astfel, Allison și Honjo au inspirat eforturi pentru a combina diferite strategii pentru a elibera frânele asupra sistemului imunitar, în scopul eliminării celulelor tumorale și mai eficient. Un număr mare de studii de terapie cu puncte de control sunt în prezent în curs de desfășurare împotriva majorității tipurilor de cancer, iar noi proteine de puncte de control sunt testate ca ținte.

– De mai bine de 100 de ani, oamenii de stiinta au incercat sa angajeze sistemul imunitar in lupta impotriva cancerului. Până la descoperirile seminale ale celor doi laureați, progresul în dezvoltarea clinică a fost modest. Terapia cu puncte de control a revoluționat tratamentul pentru cancer și a schimbat fundamental modul în care vedem cum poate fi gestionat cancerul.

6 James P. Allison –  sa născut în 1948 în Alice, Texas, Statele Unite ale Americii. A primit doctoratul în 1973 la Universitatea din Texas, Austin. Din 1974-1977 a fost un post-doctoral la Clinica Scripps și Fundația de Cercetare, La Jolla, California. Din 1977-1984 a fost membru al facultății de la Universitatea din Texas System Cancer Center, Smithville, Texas; din 1985-2004 la Universitatea din California, Berkeley și din 2004-2012 la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. Din 1997-2012 a fost investigator la Institutul Medical Howard Hughes. Din 2012 este profesor la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas si este afiliat la Institutul Parker pentru Imunoterapia Cancerului.

7 Tasuku Honjo sa născut în 1942 la Kyoto, Japonia. În 1966 a devenit MD, iar în perioada 1971-1974 a fost cercetător în SUA la Instituția Carnegie din Washington, Baltimore și la Institutul Național de Sănătate, Bethesda, Maryland. A primit doctoratul în 1975 la Universitatea din Kyoto. Din 1974-1979 a fost membru al Facultății de la Universitatea din Tokyo și din 1979-1984 la Universitatea Osaka. Din 1984 este profesor la Universitatea din Kyoto. A fost decan al Facultății din 1996-2000 și din 2002-2004 la Universitatea din Kyoto.

Referinte:

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027–1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.