Steroidul Perfect !

Produsele farmaceutice (adică medicamentele) joacă un rol esențial în lupta împotriva bolilor umane. Pentru a lupta mai eficient împotriva acestei bătălii, medicamentele sunt de obicei concepute pentru a spori proprietățile lor de combatere a bolilor, reducând în același timp efectele secundare adverse asociate cu utilizarea lor.

Un exemplu clasic de proiectare a medicamentelor, creat pentru culturisti si sportivi, este crearea derivatului sintetic de testosteron, steroidul anabolic, care a fost facut pentru a imbunatati cresterea muschilor si efectele anabolice ale acestor compusi reducand in acelasi timp efectele secundare androgene negative ca creșterea  prostatei și creșterea riscului de boli cardiovasculare. Deși designul steroidului anabolic sintetic a îmbunătățit profilul anabolic față de profilul androgenic in raport cu testosteronul, producția unui steroid pur anabolic a evitat toate încercările de proiectare a medicamentului până în prezent.

Incapacitatea de a produce un steroid exclusiv anabolic a generat interes pentru o altă clasă de molecule cunoscute ca modulatori selectivi ai receptorilor androgenici (SARM), care par a fi candidați foarte buni pentru crearea exclusiv a compușilor anabolizanți. În plus față de modulatorii selectivi pentru receptorul androgen, receptorii de insulină și estrogen au fost mai recent vizați pentru proiectarea modulatorilor receptori selectivi care de asemenea posedă un potențial enorm de a activa exclusiv anabolismul muscular, cu puțin până la nici un efect secundar advers.

1- SARM-urile au proprietăți androgenice scăzute cu potențialul de a fi pur și anabolici !

SARM-urile sunt o clasă relativ nouă de compuși nesteroidieni care leagă și activează receptorul de testosteron într-o manieră considerabil diferită de cea a testosteronului sau a steroizilor anabolizanți. Acest mod de legare diferit contribuie probabil la capacitatea unică de a declanșa, în mod preferențial, anabolismul asupra androgenicității.

Deși SARM-urile oferă o oportunitate pentru molecule care sunt pur anabolice, nici unul nu stimulează până acum numai creșterea musculară anabolizată fără a produce efecte androgenice. Cu toate acestea, SARMs-uri mai recente au fost dezvoltate cu niveluri relativ mai mari de anabolism și mai puține proprietăți androgenice. De fapt, mai multe SARM-uri au arătat un raport de efecte anabolice la androgenice mai mare de 3: 1 față de testosteron cu un raport de 1: 1.

Mai mult, o anchetă recentă efectuată de Dalton a arătat, într-un studiu placebo cu 120 de bărbați ca subiecți, că ingerarea SARM numită GTx-024 a arătat o îmbunătățire dependentă de doză în masa corporală totală și puterea fizică fără creșterea dimensiunii prostatei. Cercetatorii au ajuns la concluzia ca GTx-024 este un SARM biodisponibil pe cale orala cu activitate farmacologica selectiva anabolica si androgenica a tesuturilor. Cu toate acestea, deși GTx-024 are proprietăți androgenice scăzute, de asemenea, împreună cu majoritatea altor SARM-uri, sa dovedit a fi inadecvat anabolizant.

În plus față de studiul realizat de Dalton, alte investigații au analizat numeroase SARM-uri candidate în studiile preclinice și studiile clinice și au concluzionat că numeroase SARM-uri induc câștiguri modeste în masa corporală slabă la voluntari sănătoși, dar nu se găsesc nici pe departe creșteri mult mai mari ale masei musculare scheletice raportate la dozarea la nivel înalt a steroizilor anabolizanți. Câștigurile modeste de 1,0 până la 1,5 kilograme în masa fără grăsimi cu aceste SARM-uri pe parcursul a patru până la șase săptămâni trebuie comparate cu câștigurile de cinci până la șapte kilograme în masa fără grăsimi, cu doze de enantat de testosteron de 300 și 600 de miligrame. Cu toate acestea, deoarece SARM-urile au devenit din ce în ce mai anabolice pe parcursul timpului, există încă speranța că generațiile viitoare de SARM vor avea o potență mai mare, atingând în final scopul de a fi complet anabolizanți.

2 – Modulatorii selectivi ai receptorilor de insulină (SIRM) au cel mai mare potențial anabolic !

Insulina atinge efectul remarcabil de creștere a mușchiului prin legarea receptorului de insulină, care activează sinteza proteinelor celulare musculare și creșterea musculară.Cu toate acestea, la fel cum testosteronul a dorit proprietăți anabolice împreună cu efecte secundare nedorite, insulina are de asemenea un impact anabolic dorit pe țesutul muscular, împreună cu câteva alte efecte pe tot corpul, care ar putea avea un impact negativ asupra sănătății. De fapt, una dintre efectele secundare nedorite ale insulinei este capacitatea sa de a provoca absorbția rapidă de glucoză prea mare din sânge.

Desi absorbtia glucozei ar putea creste nivelul de energie in interiorul celulei musculare, crescand performantele musculare si cresterea musculara, absorbtia prea mare a glucozei ar putea duce la o scadere periculoasa a  zaharului din sange – cauzatoarea hipoglicemiei . În plus, insulina stimulează, de asemenea, diviziunea celulară prin activarea unei alte căi de semnalizare, cunoscută sub numele de mitogen activatoare a proteinei kinază(MAPK). Activarea cu insulină a acestei căi poate provoca divizări celulare excesive, favorizând progresia anumitor tipuri de cancer.

Aceste efecte secundare potențial dăunătoare asociate cu utilizarea insulinei, împreună cu capacitățile anabolice puternice ale insulinei, au determinat o mare parte a cercetării de design al medicamentelor în activarea controlată a receptorului de insulină care ar activa doar acțiunile benefice de construcție a mușchilor ale insulinei fara efecte adverse. În consecință, se dezvoltă o clasă unică de medicamente cunoscute ca modulatori selectivi ai receptorilor de insulină (SIRM), care, sperăm, promovează numai anabolismul muscular și nu efectele secundare menționate mai sus.

3 – SIRM-urile activează selectiv sinteza proteinelor musculare și absorbția tolerabilă a glucozei !

În căutarea compușilor care activează selectiv răspunsul dorit de la semnalizarea insulinei, un studiu recent realizat de Bhaskar a descoperit o moleculă de anticorp care are activitate similară cu SIRM. Sunt cateva mii de potentiali parteneri de legare pentru receptorul de insulina, autorii au identificat o molecula de anticorpi numite XMetA. Acest anticorp nou descoperit se leagă de receptorul de insulină, dar în mod specific activează sinteza proteinelor și absorbția de glucoză în celulă, deși nu la fel de puternic ca și insulina. Mai precis, XMetA declanșează selectiv calea AKT / mTOR cu un efect maxim care este de 40% fata de cel al insulinei, dar, spre deosebire de insulină, nu induce calea MAPK de a conduce diviziunea celulară.

Într-un al doilea studiu privind potențialii candidați SIRM, Jensen a explorat mii de molecule potențiale mici pentru activitatea similară cu SIRM și a descoperit peptida mimetică insulină sintetică S597 care inițiază selectiv un răspuns diferit de semnalizare în raport cu insulina. In acest studiu, cercetatorii arata ca S597 activeaza receptorul de insulina, dar nu la fel de puternic ca si insulina. Ca urmare a acestei activități a receptorului de insulină mai scăzut de către S597, numai calea de semnalizare AKT / mTOR este complet activată, în timp ce calea MAPK este doar parțial stimulată.

4 – SERMs stimulează testosteronul și creșterea musculară !

Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogen (SERMs) sunt un alt grup de modulatori selectivi ai receptorului care se leagă de receptorul de estrogen, prevenind interacțiunea naturala cu legatura de estrogen. Spre deosebire de estrogen, care activează numai receptorul de estrogen, SERM-urile pot fie să activeze, fie să inactiveze receptorul de estrogen într-o manieră dependentă de țesuturi. În țesuturile în care interacțiunea receptorului estrogenic cu SERM inactivează receptorul, SERM-urile au o influență anti-estrogen.

Initial, sportivii si culturistii au inceput sa utilizeze SERMs, cum ar fi Nolvadex sau Clomid, pentru capacitatea lor anti-estrogenica de a inactiva receptorul estrogen – in special in timpul si dupa un ciclu de steroizi anabolizanti, care pot declansa niveluri anormal de ridicate de estrogen produse de conversia anumitor steroizi anabolizanți în estrogen printr-un proces cunoscut sub numele de aromatizare. Pentru a atenua influența prea multor estrogenii, care pot conduce la efecte secundare neplăcute, cum ar fi ginecomastia, s-au utilizat SERM-uri pentru a preveni activarea estrogenului a receptorului estrogen. După mulți ani, folosind SERM-urile pentru calitățile lor puternice anti-estrogenice, a devenit clar că SERM-urile, prin efectul lor anti-estrogenic, nu numai că inhibă consecințele nedorite ale prea multor estrogeni, ci și măresc cantitatea de testosteron endogen.

5 – SERMs Crește producția de testosteron, dar numai la bărbați !

Exact modul în care efectul anti-estrogenic al SERM crește nivelul de testosteron nu a fost bine caracterizat până când un grup de oameni de știință au descoperit unele dintre detaliile biochimice. În acest studiu, Mazzarino a investigat impactul a trei SERM-uri diferite – Nolvadex, Clomid și toremifen – asupra nivelului de hormoni și testosteron la patru subiecți masculi și femei. Toți cei opt subiecți au primit două doze din unul dintre cele trei SERM-uri menționate anterior, la 80 de miligrame și 100 de miligrame în interval de 24 de ore, și au fost măsurate valorile lor hormonale. La toți cei patru subiecți de sex masculin, nivelele de testosteron au crescut semnificativ, în timp ce toți cei patru subiecți de sex feminin nu au prezentat o creștere a producției de testosteron.

În plus, subiecții de sex masculin au prezentat, de asemenea, o creștere a hormonului luteinizant (LH), care este un hormon produs în glanda pituitară anterioară, care stimulează testiculele pentru a produce testosteron. Mai important, producția de LH este de obicei scăzută prin feedback negativ atunci când există o cantitate amplă de testosteron disponibilă. Deoarece testosteronul poate fi aromatizat în estrogen, LH poate fi, de asemenea, inhibat de estrogen. Prin urmare, interacțiunea SERM cu receptorul de estrogen din creier împiedică legarea estrogenului, ceea ce elimină feedbackul negativ din estrogen asupra producției de LH, stimulând astfel creșterea producției de testosteron.

În concluzie, proiectarea modulatorilor receptori selectivi de generație următoare pentru receptorii de testosteron, insulină și estrogen va furniza probabil primul compus exclusiv anabolic în viitorul apropiat, în ciuda naturii complexe a sarcinii. Odata ce acest compus extraordinar este creat, nu se poate ajuta decat sa ne intrebam cat de mult va avea un impact asupra culturismului si sportului. În timp ce va marii dimensiunea și puterea culturistului sau sportivului modern, așa cum nu a mai existat niciodată, nici un medicament, oricât de bine conceput, nu poate stimula forța și pasiunea necesară pentru a fi un campion – indiferent de cât de anabolizant ar fi acest compus.

Sunt BITANU-ALEXANDRU IFBB (Advanced Body Building and Fitness Trainer IFBB / Advanced Nutrition IFBB / IFBB Advanced Trainer CARD ) cunostintele sunt puterea mea iar puterea mea sunt cunostintele ! Eu nu am o parere ,eu spun doar ce spune stiinta !

Referinte:

1. Yin D, Gao W, et al. Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators. J Pharmacol Exp Ther 2003;304, 1334-1340.

2. Hanada K, Furuya K, et al. Bone anabolic effects of S-40503, a novel nonsteroidal selective androgen receptor modulator (SARM), in rat models of osteoporosis. Biol Pharm Bull 2003;26, 1563-1569.

3. Dalton JT, Barnette KG, et al. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2011;2, 153-161.

4. Narayanan R, Coss CC, et al. Steroidal androgens and nonsteroidal, tissue-selective androgen receptor modulator, S-22, regulate androgen receptor function through distinct genomic and nongenomic signaling pathways. Mol Endocrinol 2008;22, 2448-2465.

5. Edwards JP, West SJ, et al. New nonsteroidal androgen receptor modulators based on 4-(trifluoromethyl)-2(1H)-pyrrolidino[3,2-g] quinolinone. Bioorg Med Chem Lett 1998;8, 745-750.

6. Biolo G, Declan Fleming RY and Wolfe RR. Physiologic hyperinsulinemia stimulates protein synthesis and enhances transport of selected amino acids in human skeletal muscle. J Clin Invest 1995;95, 811-819.

7. Guillet C, Prod’homme M, et al. Impaired anabolic response of muscle protein synthesis is associated with S6K1 dysregulation in elderly humans. Faseb J 2004;18, 1586-1587.

8. Kayali AG, Austin DA and Webster NJ. Stimulation of MAPK cascades by insulin and osmotic shock: lack of an involvement of p38 mitogen-activated protein kinase in glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes 2000;49, 1783-1793.

9. Vigneri R, Squatrito S and Frittitta L. Selective Insulin Receptor Modulators (SIRM): A New Class of Antidiabetes Drugs? Diabetes 2012;61, 984-985.

10. Bhaskar V, Goldfine ID, et al. A fully human, allosteric monoclonal antibody that activates the insulin receptor and improves glycemic control. Diabetes 2012;61, 1263-1271.

11. Jensen M, Palsgaard J, et al. Activation of the insulin receptor (IR) by insulin and a synthetic peptide has different effects on gene expression in IR-transfected L6 myoblasts. Biochem J 2008;412, 435-445.

12. Mazzarino M, Bragano MC, et al. Relevance of the selective oestrogen receptor modulators tamoxifen, toremifene and clomiphene in doping field: endogenous steroids urinary profile after multiple oral doses. Steroids 2011;76, 1400-1406.