IMUNOLOGIA EXERCIȚIULUI

Introducere

Doar alimentația nu îl va menține pe om sănătos; el trebuie să facă și exerciții fizice. — Hipocrate din Kos

Beneficiile activității fizice asupra sănătății sunt recunoscute de mii de ani: medicii din diferite culturi au recomandat mișcarea pentru prevenirea și tratarea bolilor, iar recomandările moderne privind exercițiile fizice, bazate pe dovezi științifice, își au rădăcinile istorice în managementul obezității, diabetului și al altor afecțiuni asociate sedentarismului. Cercetători și medici renumiți, precum Sușruta, Herodicus, Hipocrate și Galen, au susținut importanța exercițiilor fizice pentru promovarea sănătății.

Activitatea fizică, așa cum este definită de Organizația Mondială a Sănătății, reprezintă orice mișcare a corpului produsă de mușchii scheletici care necesită consum de energie.

Consecințele asupra sănătății ale lipsei activității fizice au fost documentate riguros pentru prima dată în anul 1953, când epidemiologul Jerry Morris a demonstrat legătura dintre ocupațiile sedentare și un risc crescut de apariție a bolilor cronice. De atunci, un număr foarte mare de studii a demonstrat că practicarea regulată a activității fizice reduce mortalitatea din toate cauzele, îmbunătățește răspunsul la vaccinare în rândul persoanelor vârstnice și scade riscul apariției numeroaselor afecțiuni cronice, inclusiv bolile cardiovasculare, mai multe tipuri de cancer și diabetul zaharat de tip 2. Dincolo de prevenirea bolilor, exercițiile fizice îmbunătățesc calitatea somnului, funcțiile cognitive și sănătatea mintală pe tot parcursul vieții. Deși efectele benefice ale exercițiilor fizice asupra evoluției bolilor sunt bine demonstrate, mecanismele biologice care stau la baza acestor beneficii nu sunt încă pe deplin înțelese.

Povara globală asupra sănătății cauzată de inactivitatea fizică și recomandările privind activitatea fizică

Inactivitatea fizică reprezintă o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial, contribuind în mod semnificativ la apariția bolilor netransmisibile și la mortalitatea prematură. Un studiu de referință publicat în anul 2012 în revista The Lancet a cuantificat această povară, estimând că lipsa activității fizice este responsabilă pentru 6% dintre cazurile de boală coronariană, 7% dintre cazurile de diabet zaharat de tip 2 și 10% dintre cazurile de cancer mamar și cancer de colon la nivel mondial.

Autorii studiului au estimat că 9% din totalul deceselor premature, reprezentând peste 5,3 milioane de decese pe baza datelor din anul 2008, au fost atribuite lipsei activității fizice. De asemenea, aceștia au calculat că eliminarea completă a inactivității fizice ar putea crește speranța de viață la nivel mondial cu aproximativ 0,68 ani, iar o reducere modestă de 10% a sedentarismului ar putea preveni anual peste 533.000 de decese.

Pentru a combate această problemă, Organizația Mondială a Sănătății recomandă adulților să efectueze între 150 și 300 de minute de activitate fizică de intensitate moderată sau între 75 și 150 de minute de activitate fizică de intensitate ridicată în fiecare săptămână. Cu toate acestea, un raport al Organizației Mondiale a Sănătății publicat în anul 2022 a arătat că aproape o treime dintre adulții din întreaga lume, aproximativ 1,8 miliarde de persoane, nu respectă aceste recomandări.

Dincolo de rolul său preventiv, exercițiul fizic reprezintă și un instrument terapeutic deosebit de valoros. Acesta este recomandat din ce în ce mai frecvent ca parte integrantă a tratamentului standard pentru pacienții cu cancer, diabet și alte boli cronice, contribuind la îmbunătățirea rezultatelor clinice și a calității vieții.

Un mecanism central prin care exercițiul fizic produce efecte sistemice este reprezentat de modularea sistemului imunitar. Această legătură a fost observată încă din anul 1902, când s-a constatat pentru prima dată apariția unei leucocitoze tranzitorii la alergătorii de maraton. De atunci, studiile clinice și preclinice au demonstrat că exercițiile fizice influențează diferențierea, migrarea și funcția diferitelor tipuri de celule imunitare.

Una dintre provocările majore din domeniul imunologiei exercițiului fizic este identificarea unor modele imunomodulatoare constante în diferite contexte și elucidarea mecanismelor moleculare care le determină. Aceste cunoștințe sunt esențiale atât pentru proiectarea unor programe de exerciții fizice țintite, cât și pentru dezvoltarea unor terapii care să imite efectele exercițiului fizic, destinate persoanelor care nu pot desfășura activitate fizică.

Interleukina-6 și semnalizarea β-adrenergică reprezintă două căi fundamentale în imunologia exercițiului fizic. În timpul exercițiilor fizice acute, mușchii scheletici aflați în contracție cresc concentrația circulantă de interleukină-6, care acționează ca o miokină endocrină capabilă să moduleze răspunsurile imunitare ulterioare. În paralel, creșterea concentrației de catecolamine indusă de exercițiul fizic, în special a epinefrinei, determină mobilizarea rapidă a leucocitelor, parțial prin intermediul semnalizării receptorilor β-adrenergici.

Importanța funcțională a acestei căi este demonstrată într-un model experimental de infecție cu virusul herpes simplex. După opt săptămâni de antrenament fizic moderat, urmate de infectarea șoarecilor tineri și vârstnici la 24 de ore după ultima sesiune de exercițiu, s-a observat o creștere a nivelului anticorpilor de tip imunoglobulină M împotriva virusului herpes simplex și modificarea dinamicii interferonului gamma și a interleukinei-2, însoțită de creșterea interleukinei-10. Mai mult, blocarea receptorilor adrenergici β1 și β2 cu nadolol a redus mai multe dintre adaptările imunitare induse de exercițiul fizic la șoarecii vârstnici, dar nu și la cei tineri, sugerând că semnalizarea β-adrenergică este necesară pentru modularea sistemului imunitar indusă de antrenament în funcție de vârstă.

Pornind de la această ipoteză, studiile intervenționale efectuate la oameni au demonstrat care populații de celule imunitare sunt mobilizate preferențial de catecolamine și prin ce mecanisme. Administrarea de epinefrină în concentrații fiziologice determină o leucocitoză adrenergică rapidă și tranzitorie, selectivă pentru subpopulațiile efectoare citotoxice, incluzând limfocitele T CD8 cu memorie efectoare care reexprimă markerul CD45RA, limfocitele T gamma-delta, limfocitele T cu proprietăți asemănătoare celulelor natural killer, celulele natural killer CD16+ CD56dim și monocitele proinflamatorii CD14dim CD16+.

Aceste populații celulare prezintă un fenotip caracterizat prin absența moleculei CD62L și expresia crescută a markerilor CD11a și CX3CR1, iar epinefrina favorizează desprinderea lor de endoteliul vascular prin reducerea adeziunii mediate de CD11a și CX3CR1, fapt demonstrat în studii efectuate în laborator.

În mod esențial, un studiu randomizat, dublu-orb, încrucișat, realizat pe cicliști sănătoși, a furnizat dovezi farmacologice directe că această mobilizare preferențială depinde de receptorii β2-adrenergici. După 30 de minute de exercițiu fizic, la o intensitate situată cu aproximativ 10% peste pragul lactatului sanguin, administrarea nadololului, care blochează receptorii β1 și β2, a redus semnificativ mobilizarea celulelor natural killer, inclusiv a subpopulației CD57+, a diferitelor subtipuri de limfocite T CD8 diferențiate, a limfocitelor T gamma-delta și a monocitelor neclasice, comparativ cu placebo și cu bisoprololul, care blochează doar receptorii β1. Aceste rezultate demonstrează rolul predominant al semnalizării β2-adrenergice în mobilizarea celulelor imunitare induse de exercițiul fizic, independent de efectele hemodinamice.

În ansamblu, aceste studii fundamentale stabilesc un model coerent conform căruia exercițiul fizic modelează răspunsul imun prin intermediul unor semnale endocrine coordonate, reprezentate de eliberarea miokinelor, în special interleukina-6, și de mobilizarea celulelor imunitare determinată de catecolamine prin intermediul receptorilor β2-adrenergici. Aceste descoperiri susțin necesitatea continuării cercetărilor pentru a înțelege modul în care diferitele tipuri, intensități și durate ale exercițiului fizic influențează programele imunitare în diverse contexte patologice.

În această lucrare de sinteză sunt prezentate cele mai importante progrese realizate în ultimii cinci ani privind modul în care exercițiul fizic influențează sistemul imunitar în starea de sănătate și în boală, cu accent deosebit asupra cancerului și bolilor autoimune, precum și asupra mecanismelor moleculare care stau la baza acestor adaptări. De asemenea, sunt evidențiate contribuțiile imunomodulatoare ale compartimentelor non-hematopoietice și ale microbiotei, inclusiv ale mușchiului scheletic, țesutului adipos și microbiotei intestinale, care integrează semnalele generate de exercițiul fizic și contribuie la reglarea funcției sistemului imunitar la nivelul întregului organism.

Exercițiul fizic mobilizează celulele sistemului imunitar

Exercițiul fizic modulează dezvoltarea și comportamentul celulelor imunitare în condiții de homeostazie prin modificarea mobilizării, destinului și funcției acestora. În această secțiune sunt prezentate cele mai recente descoperiri privind procesele de mobilizare a celulelor imunitare induse de exercițiul fizic.

Pentru claritate, pe parcursul acestei lucrări, termenul „exercițiu fizic acut” desemnează o singură sesiune de exercițiu, iar termenul „antrenament” desemnează repetarea sesiunilor de exercițiu pe o perioadă de cel puțin o săptămână.

Exercițiul fizic acut determină o leucocitoză pronunțată, dependentă de intensitatea și durata efortului, precum și redistribuirea celulelor efectoare ale sistemului imunitar între sânge și țesuturile limfoide sau periferice. Aceste modificări sunt determinate în principal de forțele hemodinamice, împreună cu eliberarea catecolaminelor și a glucocorticoizilor.

Chiar și sesiuni foarte scurte de exerciții dinamice, care durează doar câteva minute, pot crește numărul total al leucocitelor de aproximativ două până la trei ori, în timp ce exercițiile de anduranță prelungite, cu o durată cuprinsă între aproximativ 30 de minute și 3 ore, pot determina o creștere de până la aproximativ cinci ori.

În cadrul acestei leucocitoze generale, diferitele subpopulații de celule imunitare prezintă modele caracteristice de răspuns, a căror amplitudine este proporțională cu intensitatea și durata exercițiului. Limfocitele circulante, inclusiv celulele natural killer și subpopulațiile diferențiate de limfocite T CD8, precum și monocitele, cresc în circulație în decurs de câteva minute, ating un maxim în timpul exercițiului sau imediat după încheierea acestuia, după care scad rapid în perioada timpurie de recuperare, ajungând adesea sub valorile inițiale, fenomen cunoscut sub denumirea de limfopenie tranzitorie post-efort.

În schimb, neutrofilele prezintă o dinamică diferită. Numărul acestora crește mai lent, iar neutrofilia persistă timp de mai multe ore după terminarea exercițiului fizic și, în general, revine la valorile normale în aproximativ 24 de ore.

Aceste modele clasice au fost sintetizate de Simpson și colaboratorii săi, care au demonstrat că exercițiul fizic acut determină redistribuirea selectivă și dependentă de doză a celulelor efectoare ale sistemului imunitar prin acțiunea coordonată a factorilor hemodinamici și neuroendocrini. Analiza lor a evidențiat, de asemenea, că exercițiile fizice prelungite și foarte solicitante pot modifica temporar funcția limfocitelor T, a celulelor natural killer și a neutrofilelor și sunt asociate cu reducerea mecanismelor de apărare ale mucoaselor, inclusiv cu scăderea concentrației imunoglobulinei A secretorii.

În schimb, practicarea regulată a exercițiilor fizice de intensitate moderată este asociată cu îmbunătățirea supravegherii imunitare, reducerea inflamației cronice și creșterea competenței sistemului imunitar la persoanele cu risc crescut.

Pornind de la aceste observații, studii mai recente au început să clarifice atât dinamica, cât și mecanismele care controlează mobilizarea anumitor subpopulații limfoide și mieloide.

De exemplu, creșterea numărului de limfocite T CD8 circulante apare extrem de rapid. Doar 90 de secunde de sprint de mare intensitate sunt suficiente pentru a crește numărul acestor celule în sânge și pentru a modifica profilul lor metabolic și inflamator.

În același timp, faza de revenire după exercițiu este la fel de rapidă. După 30 de minute de ciclism, numai trei minute de repaus reduc semnificativ numărul limfocitelor și monocitelor circulante către valorile existente înaintea exercițiului.

Această succesiune rapidă de mobilizare și revenire sugerează că mobilizarea celulelor imunitare și recuperarea timpurie sunt strâns legate de dinamica cardiovasculară și nu exclusiv de expunerea la catecolamine.

În concordanță cu această interpretare, amplitudinea scăderii post-efort a numărului de celule natural killer și a limfocitelor T CD4 și T CD8 se corelează pozitiv cu viteza de recuperare a frecvenței cardiace, ceea ce susține rolul mecanismelor hemodinamice, alături de semnalizarea β-adrenergică, în controlul revenirii acestor celule din circulația sanguină către țesuturi.

Contribuția factorilor hemodinamici este susținută și de faptul că, în timpul unui test de ciclism cu durata de 10 minute, valorile mai ridicate ale tensiunii arteriale în timpul efortului se corelează cu o mobilizare mai intensă a celulelor natural killer CD56+ CD16+, a limfocitelor T CD8 și a monocitelor proinflamatorii, concomitent cu o reducere relativă a limfocitelor B.

Mai precis, tensiunea arterială diastolică se corelează cu modificările proporției totale de celule natural killer și a subpopulației CD56+ CD16+, iar presiunea arterială medie se corelează cu mobilizarea acestei subpopulații de celule natural killer.

În ansamblu, exercițiul fizic acut stimulează mobilizarea celulelor sistemului imunitar, urmată de o fază de recuperare dependentă de intensitatea și durata exercițiului. Totuși, momentul apariției acestor două faze diferă în funcție de tipul celular, limfocitele și monocitele răspunzând rapid, în timp ce răspunsul neutrofilelor este întârziat.

Dincolo de efectele imediate ale unei singure sesiuni de exercițiu, este esențial să fie analizate și adaptările sistemului imunitar care apar în urma antrenamentului repetat.

Antrenamentul constant, de intensitate moderată, pare să însumeze efectele fiecărei sesiuni de exercițiu, îmbunătățind supravegherea imunologică și reducând inflamația bazală, parțial prin stimularea repetată a schimbului de celule imunitare și de mediatori solubili între țesuturile limfoide, țesuturile periferice și circulația sanguină.

În schimb, efortul fizic foarte intens poate contracara temporar aceste beneficii prin inducerea unui stres imunometabolic important.

Această relație este ilustrată de modelul cunoscut sub denumirea de „curba în J”, care descrie legătura dintre volumul de antrenament și riscul de infecții ale căilor respiratorii superioare. Comparativ cu sedentarismul, exercițiul fizic moderat practicat regulat este asociat cu o reducere a riscului acestor infecții, raportată frecvent ca fiind de până la aproximativ 50%. În schimb, perioadele de antrenament foarte intens sau participarea la competiții extrem de solicitante sunt asociate cu o creștere a riscului de infecții, care poate fi de aproximativ două până la șase ori mai mare decât nivelul de bază.

Deși antrenamentul desfășurat la o intensitate adecvată susține în general sănătatea sistemului imunitar, factorii externi și mecanismele moleculare care controlează remodelarea imunologică pe termen lung indusă de exercițiul fizic nu sunt încă pe deplin cunoscute.

Studii recente au identificat mecanisme suplimentare prin care exercițiul fizic induce mobilizarea celulelor imunitare, dincolo de modelul clasic centrat pe catecolamine.

La șoareci, o singură sesiune de exercițiu aerobic determină acumularea macrofagelor în mușchiul scheletic prin intermediul oncostatinei M, o citokină aparținând familiei interleukinei-6.

Experimentele bazate pe inactivarea și supraexprimarea genei corespunzătoare au demonstrat că oncostatina M este atât necesară, cât și suficientă pentru recrutarea macrofagelor indusă de exercițiul fizic, probabil prin stimularea producerii ligandului chemokinic CCL2, CCL7 și CXCL1 în populațiile rezidente de macrofage.

Exercițiul fizic acut este asociat și cu redistribuirea neutrofilelor în sânge și în mușchiul scheletic, iar dovezi recente sugerează implicarea căilor de semnalizare ale receptorilor CX3CR1 și CXCR2 în acest proces.

În paralel, studiile efectuate la oameni au oferit informații suplimentare despre modul în care citokinele produse de mușchi contribuie la migrarea selectivă a diferitelor subpopulații celulare.

Interleukina-6, o miokină eliberată în timpul contracției musculare, își crește concentrația plasmatică în timpul exercițiului fizic.

Un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la voluntari sănătoși, a demonstrat că blocarea receptorului pentru interleukina-6 prin administrarea tocilizumabului reduce selectiv mobilizarea post-efort a celulelor natural killer mature CD56dim și a celulelor dendritice, fără a afecta mobilizarea celulelor natural killer CD56bright.

În schimb, monocitele, limfocitele T și neutrofilele continuă să fie mobilizate chiar și în condițiile blocării receptorului pentru interleukina-6, ceea ce arată că această citokină nu reprezintă un semnal universal pentru mobilizarea tuturor leucocitelor.

Mecanismul prin care interleukina-6 reglează migrarea celulelor natural killer rămâne încă neclar, nefiind cunoscut dacă aceasta acționează direct asupra acestor celule sau indirect prin intermediul celulelor stromale, al endoteliului vascular ori al altor sisteme de chemokine.

În concordanță cu această incertitudine, un studiu controlat efectuat la bărbați sănătoși a arătat că o singură sesiune de exercițiu fizic reduce numărul limfocitelor T CD4 naive și al monocitelor clasice circulante, crescând în același timp numărul celulelor natural killer și al limfocitelor T CD8. Aceste modificări sunt însoțite de creșterea expresiei receptorului CXCR4, implicat într-o cale de semnalizare care interacționează cu rețelele dependente de interleukina-6.

Împreună cu modelele deja cunoscute privind mobilizarea celulelor natural killer prin epinefrină și receptorii β-adrenergici, aceste rezultate susțin ipoteza că interleukina-6 produsă de mușchiul scheletic acționează ca un semnal de reglare suplimentar, influențând în special redistribuirea celulelor natural killer mature CD56dim, fără a reprezenta principalul mecanism responsabil de mobilizarea generală a leucocitelor.

Dincolo de efectele asupra migrației imediate a celulelor imunitare, studiile privind antrenamentul pe termen lung au evidențiat mecanisme prin care exercițiul fizic remodelează hematopoieza și disponibilitatea celulelor progenitoare.

Shen și colaboratorii au identificat o cale mecanică prin care patru săptămâni de antrenament activează celulele stromale periarteriolare care exprimă osteolectină și receptorul pentru leptină prin intermediul canalului ionic mecanosensibil PIEZO1. Această activare menține funcționarea nișei măduvei osoase și determină expansiunea progenitorilor limfoizi comuni la șoareci, crescând astfel rezerva de celule limfoide disponibile pentru redistribuire.

Completând acest mecanism centrat asupra nișei hematopoietice, Frodermann și colaboratorii au demonstrat că șase săptămâni de antrenament induc o stare de repaus funcțional a celulelor stem hematopoietice și a celulelor progenitoare prin reducerea semnalizării leptinei provenite din țesutul adipos către celulele stromale care exprimă receptorul pentru leptină. Acest fenomen determină scăderea numărului de leucocite circulante și protejează șoarecii cu deficit de apolipoproteină E împotriva inflamației cardiovasculare, fără a afecta hematopoieza de urgență indusă de lipopolizaharide.

Două studii de mari dimensiuni efectuate la oameni susțin această cale biologică, demonstrând că practicarea mai frecventă a exercițiilor fizice este asociată cu concentrații plasmatice mai mici de leptină și cu un număr redus de leucocite circulante.

În ansamblu, aceste studii arată că exercițiul fizic integrează semnale adrenergice, citokinice, mecanosenzoriale și endocrine pentru a controla migrarea celulelor sistemului imunitar după fiecare sesiune de exercițiu, iar antrenamentul repetat produce o remodelare de durată a hematopoiezei, a supravegherii imunologice și a nivelului de inflamație în condiții de homeostazie.

Exercițiul fizic induce adaptări funcționale ale sistemului imunitar

Exercițiul fizic recalibrează diferențierea și funcția celulelor sistemului imunitar în condiții de homeostazie prin intermediul unor căi convergente imunometabolice și de răspuns la stres. Spre deosebire de redistribuirea rapidă, dar tranzitorie, care apare după o singură sesiune de exercițiu fizic, multe dintre cele mai importante modificări funcționale se dezvoltă progresiv în urma antrenamentului repetat, susținând conceptul conform căruia „doza” de exercițiu fizic stabilește adaptări durabile ale sistemului imunitar. În continuare sunt prezentate cele mai recente descoperiri referitoare la mecanismele moleculare care stau la baza acestor adaptări funcționale.

Un aspect recurent este reprezentat de reprogramarea imunometabolică a celulelor mieloide, în cadrul căreia receptorul activat de proliferatorii peroxizomali gamma apare ca un regulator esențial.

La bărbații sănătoși, un nivel mai ridicat al capacității cardiorespiratorii, exprimat prin consumul maxim de oxigen, utilizat ca indicator al nivelului obișnuit de antrenament, se corelează cu un răspuns inflamator distinct după exercițiul fizic. Studiile efectuate pe monocite stimulate în laborator sugerează că nivelul de pregătire fizică influențează programele funcționale ale acestor celule.

Mai precis, monocitele provenite de la persoane cu un consum maxim de oxigen mai redus produc cantități mai mari de interleukină-10 după stimularea cu lipopolizaharide, în timp ce monocitele provenite de la persoane cu un consum maxim de oxigen mai ridicat prezintă o creștere a expresiei receptorului activat de proliferatorii peroxizomali gamma și a proteinelor asociate acestei căi de semnalizare, inclusiv receptorul Toll-like 4, subunitatea alfa a kinazei inhibitorului factorului nuclear kappa B și coactivatorul 1 alfa al receptorului activat de proliferatorii peroxizomali gamma. Aceste rezultate susțin ipoteza că activarea intensificată a acestei căi contribuie la efectele antiinflamatorii asociate unei condiții fizice bune.

În paralel, antrenamentul modifică și procesul de polarizare al macrofagelor. În timp ce exercițiul fizic acut favorizează temporar activitatea macrofagelor cu profil proinflamator, antrenamentul cronic promovează o polarizare stabilă către un fenotip antiinflamator.

La șoareci, exercițiile repetate reprogramează macrofagele derivate din măduva osoasă către un profil antiinflamator, caracterizat prin reducerea expresiei genelor proinflamatorii dependente de factorul nuclear κB, creșterea expresiei interferonului beta dependent de factorul regulator al interferonului 3, reducerea markerilor specifici macrofagelor proinflamatorii și creșterea markerilor caracteristici macrofagelor antiinflamatorii.

Analiza accesibilității cromatinei a demonstrat, de asemenea, remodelări epigenetice care reduc accesul la regiunile genomice asociate macrofagelor proinflamatorii și cresc accesibilitatea regiunilor specifice macrofagelor antiinflamatorii, sugerând existența unei „memorii” epigenetice cu efect antiinflamator.

Receptorul activat de proliferatorii peroxizomali gamma pare să contribuie la această remodelare. Într-un studiu cu durata de opt săptămâni, polarizarea macrofagelor către un profil antiinflamator indusă de exercițiul fizic a fost afectată în macrofagele peritoneale lipsite de acest receptor, însă s-a menținut în macrofagele din țesutul adipos, ceea ce sugerează existența unor mecanisme de reglare specifice fiecărui tip de țesut.

Pe lângă reprogramarea imunometabolică, antrenamentul activează și mecanisme antiinflamatorii proprii celulelor imunității înnăscute.

Fosfataza-1 a protein kinazei activate de mitogen reprezintă un regulator negativ important care inhibă semnalizarea prin calea protein kinazei activate de mitogen p38 și reduce astfel producerea citokinelor proinflamatorii, precum factorul de necroză tumorală alfa și interleukina-6.

La oameni, o singură sesiune de exercițiu fizic determină creșterea expresiei genei care codifică această fosfatază, iar la șoareci opt săptămâni de antrenament moderat pe bandă de alergare cresc expresia bazală a acestei proteine în macrofage, reduc activitatea protein kinazei activate de mitogen p38 și conduc la un răspuns inflamator mai redus după stimularea cu lipopolizaharide.

Acest efect are relevanță funcțională și în organism, deoarece șoarecii antrenați prezintă concentrații sistemice mai mici de citokine după expunerea la endotoxine.

Împreună, aceste rezultate demonstrează că exercițiul fizic repetat induce o stare antiinflamatoare durabilă la nivelul celulelor mieloide prin intermediul mecanismelor metabolice dependente de receptorul activat de proliferatorii peroxizomali gamma și al căilor de semnalizare controlate de fosfataza-1 și protein kinaza activată de mitogen p38.

Exercițiul fizic modifică și funcțiile efectoare ale neutrofilelor.

Capcanele extracelulare ale neutrofilelor sunt structuri alcătuite din ADN și proteine, decorate cu enzime precum mieloperoxidaza, care au rolul de a captura și distruge agenții patogeni. Totuși, formarea excesivă a acestor structuri contribuie la apariția trombozelor, bolilor autoimune și progresiei cancerului.

În timpul exercițiilor fizice exhaustive, hipoxia mușchiului scheletic determină intensificarea glicolizei anaerobe și acumularea lactatului, ceea ce crește concentrația plasmatică a acestuia de la aproximativ 1–2 milimoli pe litru în repaus până la aproximativ 20 milimoli pe litru.

Studii recente au demonstrat că această modificare metabolică influențează funcția neutrofilelor. Concentrațiile plasmatice mai mari de lactat se corelează negativ cu nivelurile complexelor mieloperoxidază–ADN, considerate markeri ai formării capcanelor extracelulare. În plus, neutrofilele recoltate de la șoareci după exercițiu formează mai puține capcane extracelulare în laborator, iar lactatul inhibă direct producerea speciilor reactive de oxigen și formarea acestor structuri.

Extinzând aceste observații, un studiu clinic a demonstrat că douăsprezece săptămâni de antrenament pe intervale de mare intensitate reduc formarea capcanelor extracelulare asociată procesului de îmbătrânire.

Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili dacă antrenamentul pe intervale de mare intensitate și alte forme de exercițiu fizic reprezintă strategii eficiente și neinvazive pentru reducerea formării acestor structuri.

În ansamblu, aceste rezultate sugerează că lactatul produs în timpul exercițiului fizic limitează formarea capcanelor extracelulare ale neutrofilelor, contribuind, pe de o parte, la susceptibilitatea tranzitorie la infecții observată după efort intens și, pe de altă parte, la protecția împotriva bolilor în care formarea excesivă a acestor structuri joacă un rol important, inclusiv cancerul.

Stabilirea tipului de exercițiu, a intensității și a momentului optim al practicării acestuia reprezintă un obiectiv important pentru utilizarea antrenamentului pe intervale de mare intensitate și a altor forme de exercițiu ca metode neinvazive de reglare a formării capcanelor extracelulare fără afectarea mecanismelor normale de apărare împotriva infecțiilor.

În timp ce multe dintre adaptările asociate antrenamentului reflectă o reprogramare durabilă a sistemului imunitar, exercițiul fizic acut oferă oportunitatea de a crește temporar numărul populațiilor de celule efectoare funcționale fără diminuarea competenței acestora, aspect cu implicații importante pentru medicina translațională.

De exemplu, la adulții sănătoși, sângele recoltat după o sesiune de exercițiu fizic de mare intensitate permite obținerea în laborator a unui număr de aproape patru ori mai mare de celule dendritice derivate din monocite comparativ cu sângele recoltat înaintea exercițiului. Aceste celule își păstrează capacitatea normală de captare a antigenelor și stimulează eficient limfocitele T.

În mod similar, o singură sesiune de antrenament pe intervale de mare intensitate la adulți tineri sănătoși triplează numărul limfocitelor T CD8 circulante, în special al subpopulației de celule cu memorie efectoare care reexprimă markerul CD45RA. Aceste celule prezintă o producție crescută de interferon gamma și o activitate citotoxică mai intensă, menținându-și totodată viabilitatea și capacitatea de proliferare în laborator.

Exercițiul fizic acut mobilizează și limfocitele T cu proprietăți asemănătoare celulelor natural killer și induce profile de exprimare genetică asociate citotoxicității, migrației și sensibilității la citokine. Totuși, aceste modificări nu conduc la o expansiune mai mare pe termen lung în cultură celulară și nici la o creștere susținută a capacității de distrugere a celulelor țintă, ceea ce sugerează că această stare funcțională intensificată este de scurtă durată.

În ansamblu, aceste studii arată că celulele mobilizate prin exercițiul fizic își păstrează funcționalitatea și, în anumite situații, prezintă chiar o creștere temporară a capacității efectoare, caracteristici care ar putea fi valorificate atât pentru monitorizarea sistemului imunitar, cât și pentru dezvoltarea unor terapii celulare.

La nivel populațional, aceste observații mecanistice sunt susținute de dovezi ample conform cărora antrenamentul practicat în mod regulat îmbunătățește supravegherea imunologică.

O analiză sistematică de mari dimensiuni, însoțită de o metaanaliză, a demonstrat că exercițiul fizic regulat crește numărul limfocitelor T CD4 circulante, mărește concentrația imunoglobulinei A salivare și îmbunătățește răspunsul imun după vaccinare.

În concordanță cu aceste rezultate, șase săptămâni de antrenament de intensitate moderată la femei vârstnice cresc proporția limfocitelor T helper CD4 și modifică distribuția subpopulațiilor de limfocite B, reducând numărul limfocitelor B dublu negative și crescând numărul limfocitelor B cu memorie nesupuse schimbării clasei de imunoglobuline.

Cu toate acestea, sunt necesare studii mecanistice suplimentare pentru a clarifica modul în care exercițiul fizic influențează interacțiunile dintre limfocitele T CD4 și limfocitele B în condiții de homeostazie și dacă aceste modificări contribuie în mod direct la creșterea eficienței vaccinurilor.

În concluzie, datele actuale susțin faptul că exercițiul fizic reprezintă un regulator sistemic al metabolismului și al funcției sistemului imunitar, capabil să inducă programe antiinflamatorii durabile în celulele mieloide prin mecanisme dependente de receptorul activat de proliferatorii peroxizomali gamma și de fosfataza-1 a protein kinazei activate de mitogen, precum și să favorizeze extinderea temporară a populațiilor de limfocite citotoxice și a celulelor prezentatoare de antigen cu funcționalitate păstrată.

O prioritate importantă pentru cercetările viitoare este identificarea senzorilor moleculari și a circuitelor tisulare care inițiază aceste efecte și stabilirea condițiilor în care modificările funcționale tranzitorii induse de exercițiul fizic pot fi transformate în remodelări imunitare durabile, cu relevanță clinică în afecțiuni precum cancerul și bolile autoimune.

Mușchiul scheletic se poate adapta la exercițiul fizic

Exercițiul fizic reprogramează țesuturile non-imunitare, inclusiv mușchiul scheletic, țesutul adipos și microbiota intestinală, influențând funcționarea sistemului imunitar prin modificarea migrației leucocitelor, a fenotipului acestora și a funcțiilor lor efectoare.

Un progres conceptual important îl reprezintă recunoașterea faptului că aceste efecte sunt mediate, cel puțin parțial, de factori produși de țesuturi ca răspuns la exercițiul fizic, denumiți exerkine. Deși exerkinele influențează numeroase aspecte ale fiziologiei organismului, în această lucrare sunt analizate doar acelea care prezintă o activitate imunoregulatoare clar demonstrată.

Exercițiul fizic transformă mușchiul scheletic într-un organ cu rol imunoreglator, crescând producția de interleukină-6 și lactat după o singură sesiune de efort.

Dintre exerkine, lactatul a atras un interes deosebit în ultimii ani deoarece nu reprezintă doar un substrat metabolic, ci și un semnal imunoreglator și un modulator epigenetic implicat în numeroase afecțiuni, inclusiv cancerul, bolile autoimune, bolile cardiovasculare și infecțiile.

Din punct de vedere biochimic, lactatul este produs din piruvat prin acțiunea enzimei lactat-dehidrogenază, reacție care este cuplată cu oxidarea nicotinamid adenin dinucleotidului redus și regenerarea nicotinamid adenin dinucleotidului oxidat, unul dintre principalii transportori de electroni implicați în metabolismul energetic celular.

Această legătură este importantă și din punct de vedere imunologic. Două studii clinice efectuate la oameni au demonstrat că o singură sesiune de exercițiu fizic acut stimulează metabolismul nicotinamid adenin dinucleotidului oxidat în celulele mononucleare din sângele periferic, iar căile de regenerare ale acestui cofactor sunt esențiale pentru menținerea funcției citotoxice a limfocitelor T CD8.

Împreună cu observațiile conform cărora exercițiul fizic acut poate intensifica temporar funcțiile efectoare ale limfocitelor T CD8, aceste rezultate sugerează existența unui mecanism prin care intensificarea glicolizei și modificările concentrației lactatului produse în timpul exercițiului stimulează biosinteza nicotinamid adenin dinucleotidului oxidat și contribuie la îmbunătățirea funcției limfocitelor citotoxice.

Pe lângă lactat, fibrele musculare aflate în contracție eliberează și miokine, iar interleukina-6 reprezintă unul dintre cele mai cunoscute exemple.

Interleukina-6, secretată de mușchiul scheletic în timpul contracției, își crește concentrația plasmatică pe parcursul exercițiului fizic.

Evoluția lactatului și a interleukinei-6 este strâns corelată. Hojman și colaboratorii au demonstrat că lactatul produs în timpul ciclismului pe intervale de intensitate mare este însoțit de o creștere de aproximativ cinci ori a concentrației plasmatice de interleukină-6 la oameni.

La șoareci, administrarea intramusculară de lactat determină creșterea concentrației circulante de interleukină-6 peste 60 picograme pe mililitru și crește de aproximativ 5,4 ori expresia genei care codifică această citokină. Aceste rezultate susțin ipoteza conform căreia acidifierea produsă de lactat activează proteaze sensibile la modificările de pH, care eliberează rezervele de interleukină-6 existente în veziculele intracelulare ale fibrelor musculare.

În mod similar, la adulții cu obezitate care efectuează ciclism la o intensitate corespunzătoare la 80% din consumul maxim de oxigen, creșterea concentrației de interleukină-6 cu aproximativ 30% este asociată cu o creștere de aproximativ 3,8 ori a concentrației lactatului.

Este important de menționat că această relație dintre lactat și interleukina-6 a fost demonstrată în principal în timpul exercițiilor de intensitate ridicată, caracterizate prin acumularea importantă de lactat. Nu se cunoaște încă dacă același mecanism dependent de lactat funcționează și în timpul exercițiilor de intensitate redusă.

Interleukina-6 reprezintă unul dintre cele mai bune exemple care ilustrează faptul că semnalele produse în timpul exercițiului fizic pot avea efecte protectoare într-un anumit context temporal și efecte patologice în altul.

Creșterea tranzitorie a interleukinei-6 indusă de exercițiul fizic contribuie la mobilizarea celulelor natural killer mature CD56dim în condiții normale și, în modelele experimentale, recrutarea acestor celule în tumori dependentă de interleukina-6 stimulează răspunsul imun antitumoral în melanom și în cancerul mamar.

În schimb, concentrațiile crescute de interleukină-6 menținute pe termen lung sunt asociate cu bolile cardiometabolice, accentuarea proceselor inflamatorii și autoimune, progresia cancerului și creșterea mortalității generale, aspect confirmat și de eficiența clinică a terapiilor care blochează interleukina-6 sau receptorul acesteia.

Acest fenomen, denumit adesea „paradoxul interleukinei-6”, este explicat în principal prin diferențele privind durata expunerii, sursa de producere și contextul biologic al semnalizării.

Creșterile acute ale interleukinei-6 produse de mușchiul scheletic în timpul exercițiului fizic dispar în decurs de câteva ore și apar simultan cu eliberarea catecolaminelor și activarea căilor celulare implicate în detectarea deficitului energetic, precum semnalizarea prin proteinkinaza activată de adenozin monofosfat.

În schimb, în bolile cronice, concentrațiile crescute de interleukină-6 provin din țesuturile inflamate, în special din depozitele de țesut adipos visceral, și persistă pe termen lung.

În plus, valorile interleukinei-6 caracteristice exercițiului fizic sunt asociate cu un mediu antiinflamator tranzitoriu, caracterizat prin creșterea interleukinei-10 și a antagonistului receptorului pentru interleukina-1, precum și prin reducerea producerii factorului de necroză tumorală alfa.

Pe termen lung, antrenamentul reduce nivelul bazal al inflamației și cantitatea de țesut adipos visceral și intensifică activitatea mecanismelor de reglare negativă ale semnalizării citokinelor, păstrând astfel efectele benefice ale creșterilor tranzitorii ale interleukinei-6 fără a reproduce consecințele nocive ale expunerii cronice.

O cale endocrină importantă situată în aval de interleukina-6 și care poate face legătura dintre mușchiul scheletic și efectele sistemice este reprezentată de axa peptidei asemănătoare glucagonului de tip 1.

Creșterile acute ale concentrației de interleukină-6 stimulează secreția peptidei asemănătoare glucagonului de tip 1 de către celulele L intestinale și de către celulele beta pancreatice, îmbunătățind secreția de insulină și controlul glicemiei.

Agoniștii receptorului pentru această peptidă, precum liraglutida și semaglutida, sunt utilizați pe scară largă în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al obezității.

Interesant este faptul că acești agenți terapeutici produc beneficii care depășesc simpla reglare a metabolismului glucozei, ceea ce a condus la interesul pentru mecanismele imunometabolice multiple pe care le controlează.

Rezultatele recente sugerează că efectele asupra sistemului imunitar depind de contextul biologic.

Receptorul pentru peptida asemănătoare glucagonului de tip 1 funcționează la nivelul limfocitelor T ca un receptor inhibitor asemănător punctelor de control imunologic. Activarea acestuia favorizează toleranța în transplant, în timp ce blocarea lui poate intensifica răspunsul imun antitumoral.

În modelele experimentale de cancer pulmonar și hepatic, agonistul liraglutidă îmbunătățește eficiența imunoterapiei prin inhibarea receptorului pentru moarte celulară programată, reducând formarea capcanelor extracelulare ale neutrofilelor, diminuând producerea speciilor reactive de oxigen și intensificând răspunsurile antitumorale ale limfocitelor T CD8.

Cu toate acestea, rămâne încă neclar dacă exercițiul fizic produce efectele sale benefice asupra sistemului imunitar și asupra sănătății generale prin intermediul unei axe endocrine dependente de interleukina-6 și peptida asemănătoare glucagonului de tip 1. Clarificarea acestei ipoteze necesită studii mecanistice riguroase.

Țesutul adipos se adaptează la exercițiul fizic

Spre deosebire de mușchiul scheletic, este puțin probabil ca țesutul adipos să răspundă la exercițiul fizic în principal prin încărcare mecanică directă. În schimb, exercițiul fizic remodelează țesutul adipos în special prin intermediul unor semnale sistemice secundare induse de activitatea fizică, precum activarea sistemului nervos simpatic, modificarea lipolizei și a fluxului substraturilor energetice, îmbunătățirea sensibilității la insulină, modificările perfuziei tisulare și comunicarea cu factorii produși de mușchiul scheletic.

Prin integrarea acestor mecanisme, antrenamentul practicat în mod constant transformă treptat țesutul adipos dintr-un organ endocrin cu profil predominant proinflamator într-un țesut cu proprietăți imunoregulatoare.

În concordanță cu acest model, antrenamentul desfășurat în mod regulat modifică producția de adipokine într-un mod care poate remodela atât răspunsurile imune locale, cât și pe cele sistemice.

Exercițiul fizic determină creșterea secreției de adiponectină, omentină și apelină, molecule care activează căile de semnalizare dependente de proteinkinaza activată de adenozin monofosfat, de receptorul activat de proliferatorii peroxizomali alfa și de mecanismele care protejează endoteliul vascular. Prin aceste mecanisme este inhibată activarea factorului nuclear kappa B și a complexului inflamator NLRP3, este favorizată polarizarea macrofagelor către un fenotip antiinflamator și este stimulată expansiunea limfocitelor T reglatoare și activarea programelor imunologice asociate cu interleukina-10.

În schimb, antrenamentul reduce concentrația leptinei, o adipokină cu rol proinflamator care favorizează diferențierea limfocitelor T helper de tip 1 și a limfocitelor T helper 17. Această reducere este asociată cu o orientare a răspunsului imun către programe mieloide mai tolerogene și către intensificarea activității limfocitelor T reglatoare.

Împreună, aceste rezultate susțin ideea că țesutul adipos reprezintă un organ imunometabolic important, sensibil la efectele exercițiului fizic, care transformă semnalele sistemice generate de activitatea fizică într-o reducere a inflamației și într-o îmbunătățire a homeostaziei sistemului imunitar.

Pe lângă remodelarea profilului adipokinelor, exercițiul fizic poate contracara și disfuncțiile țesutului adipos asociate procesului de îmbătrânire, precum și acumularea celulelor senescente.

La șoarecii vârstnici, patru săptămâni de antrenament pe bandă de alergare restabilesc populația redusă de celule natural killer din țesutul adipos alb și cresc numărul eozinofilelor și neutrofilelor, modificări care sunt însoțite de reducerea expresiei proteinei p16, un marker important al senescenței celulare.

Analizele transcriptomice au evidențiat, de asemenea, o activare a căilor biologice implicate în procesele imunitare și o creștere a expresiei genelor asociate citotoxicității celulelor natural killer, ceea ce sugerează o îmbunătățire a supravegherii imunologice și a eliminării celulelor senescente.

În ansamblu, aceste rezultate susțin modelul conform căruia exercițiul fizic reprogramează țesutul adipos nu prin acțiunea directă a solicitării mecanice, ci prin adaptări endocrine, metabolice și vasculare care consolidează rezistența organismului din punct de vedere imunologic și metabolic.

Microbiota se adaptează la exercițiul fizic

Pe lângă remodelarea diferitelor țesuturi ale organismului, antrenamentul practicat în mod constant modifică atât compoziția, cât și funcția microbiotei intestinale, atât la rozătoare, cât și la oameni. Dovezile disponibile indică tot mai clar că aceste modificări contribuie la reglarea răspunsului imun sistemic.

Această posibilitate este deosebit de importantă în oncologie, deoarece microbiota intestinală are un rol bine demonstrat în determinarea răspunsului la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imunologic, atât în studiile experimentale pe animale, cât și în cercetările efectuate la oameni.

Cu toate acestea, până de curând nu era clar dacă remodelarea microbiotei intestinale indusă de exercițiul fizic reprezintă un mecanism relevant prin care activitatea fizică poate influența imunitatea antitumorală și rezultatele clinice.

Un progres important în acest domeniu îl reprezintă identificarea formatului, un metabolit derivat din microbiota intestinală implicat în metabolismul compușilor cu un atom de carbon, ca exerkină cu proprietăți imunomodulatoare.

Studii recente au demonstrat că antrenamentul practicat în mod regulat, fie prin alergare forțată pe bandă, fie prin alergare voluntară în roată, determină modificări funcționale ale microbiotei intestinale care cresc producția de format. Acest metabolit inhibă dezvoltarea melanomului rezistent la inhibitorii punctelor de control imunologic și îmbunătățește eficiența acestor terapii prin stimularea programelor citotoxice ale limfocitelor T CD8 prin intermediul semnalizării dependente de factorul nuclear eritroid 2 asociat factorului 2.

Acest factor de transcripție reprezintă un regulator important al homeostaziei oxidative și metabolice și îndeplinește numeroase funcții imunoregulatoare.

Rolul său în cancer rămâne controversat, deoarece efectele sale depind atât de tipul celular implicat, cât și de contextul biologic.

Rezultatele disponibile sugerează că acest factor de transcripție reprezintă un element central care face legătura dintre exercițiul fizic și imunitatea antitumorală.

Formatul produs de microbiota intestinală activează direct această cale de semnalizare în limfocitele T CD8, iar exercițiul fizic intensifică activitatea acesteia prin intermediul metaboliților generați de microbiotă.

Mai mult, activitatea acestui factor de transcripție în limfocitele T CD8 este indispensabilă atât pentru controlul tumoral indus de exercițiul fizic, cât și pentru stimularea diferențierii limfocitelor T citotoxice de tip 1 determinată de format.

Rezultate concordante provenite din alte studii susțin această cale biologică.

S-a demonstrat că formatul crește eficiența imunoterapiei prin blocarea ligandului receptorului pentru moarte celulară programată în melanom, concomitent cu intensificarea funcției efectoare a limfocitelor T CD8.

În mod similar, metanolul, care determină creșterea concentrației serice de format, îmbunătățește răspunsul la terapia prin blocarea receptorului pentru moarte celulară programată într-un model experimental de cancer colorectal.

Este important de remarcat faptul că efectele formatului depind de contextul imunologic.

Tratamentul celulelor de cancer colorectal cu format înainte de implantarea lor la șoareci imunodeficienți accelerează dezvoltarea tumorilor, ceea ce sugerează că efectele antitumorale ale formatului necesită existența unui sistem imunitar adaptativ funcțional, în special a limfocitelor T CD8.

În ansamblu, aceste rezultate identifică formatul ca un metabolit derivat din microbiota intestinală a cărui activitate antitumorală depinde de mediul imunologic și ridică problema dacă activarea acestei căi de semnalizare de către exercițiul fizic reprezintă un mecanism imunomodulator comun și în alte boli.

Dincolo de domeniul oncologic, primele studii efectuate la oameni sugerează existența unei axe funcționale între exercițiul fizic, microbiota intestinală și sistemul imunitar în inflamația asociată tulburărilor metabolice.

La copiii cu obezitate, douăsprezece săptămâni de antrenament combinat de forță și rezistență modifică structura microbiotei intestinale, crescând abundența unor genuri bacteriene precum Blautia, Dialister și Roseburia, modificări asociate cu creșterea concentrației de acetat în materiile fecale.

În același timp, acest program de antrenament reduce expresia proteinei NLRP3 în celulele mononucleare din sângele periferic.

Această observație este deosebit de importantă deoarece inflamozomul NLRP3 are un rol central în menținerea inflamației cronice de intensitate redusă și în apariția tulburărilor metabolice.

Deși mecanismele exacte nu sunt încă pe deplin elucidate, aceste rezultate sunt compatibile cu ipoteza conform căreia remodelarea microbiotei intestinale indusă de exercițiul fizic poate reduce activarea inflamozomului și poate diminua inflamația asociată obezității.

În concluzie, studiile disponibile susțin faptul că microbiota intestinală remodelată prin exercițiul fizic reprezintă un mediator important prin care antrenamentul poate stimula imunitatea antitumorală și poate reduce inflamația asociată obezității.

Totuși, dovezile care demonstrează că exercițiul fizic produce în mod constant și direct modificări ale microbiotei intestinale la oameni sunt încă limitate.

Confirmarea acestor efecte va necesita studii clinice de mari dimensiuni, bine controlate, care să standardizeze alimentația participanților, momentul recoltării probelor biologice și utilizarea analizelor complexe bazate pe tehnologii multi-omice.

În viitor, principalele direcții de cercetare vor include identificarea semnalelor inițiale generate de exercițiul fizic care determină remodelarea microbiotei intestinale, precum disponibilitatea substraturilor energetice, modificările acizilor biliari și variațiile concentrației de oxigen din lumenul intestinal.

De asemenea, este necesară elucidarea mecanismelor intracelulare prin care formatul și alți activatori ai factorului nuclear eritroid 2 asociat factorului 2 stimulează limfocitele T CD8 și le conferă o funcție antitumorală de durată.

Înțelegerea acestor mecanisme ar putea conduce la identificarea unor noi ținte terapeutice și la dezvoltarea unor tratamente capabile să reproducă selectiv beneficiile imunologice ale exercițiului fizic.

Exercițiul fizic influențează imunitatea antitumorală și imunoterapia în cancer

Exercițiul fizic este integrat din ce în ce mai frecvent în îngrijirea clinică standard a pacienților cu diferite afecțiuni, inclusiv a celor cu cancer. Dincolo de beneficiile sale asupra sistemului cardiovascular și metabolismului, dovezile actuale arată că activitatea fizică modifică programele funcționale ale sistemului imunitar implicate în inițierea, progresia și metastazarea tumorilor și poate influența răspunsul la tratamentele oncologice, inclusiv la imunoterapie.

Studiile epidemiologice și cele intervenționale au demonstrat în mod constant că exercițiul fizic este asociat cu un risc mai redus de apariție a cancerului și, la pacienții deja diagnosticați, cu o toleranță mai bună la tratament, o supraviețuire mai îndelungată și o calitate mai bună a vieții. Până în prezent, aceste beneficii au fost demonstrate cel mai clar în cancerul colorectal, cancerul de sân și cancerul de prostată.

În cazul cancerului de sân, practicarea activității fizice pe termen lung este asociată cu o reducere a incidenței bolii. De exemplu, efectuarea constantă a cel puțin șase ore pe săptămână de activitate fizică viguroasă de-a lungul vieții adulte este asociată cu o reducere de aproximativ 23% a riscului de apariție a cancerului de sân.

Studiile orientate către mecanismele biologice au început să evalueze dacă programele structurate de exercițiu fizic pot modifica în mod măsurabil funcția sistemului imunitar antitumoral la pacienți.

În cadrul unui studiu clinic multicentric randomizat efectuat la paciente cu cancer de sân în stadiile I–III tratate prin chimioterapie neoadjuvantă, un program supravegheat de șase săptămâni, alcătuit din exerciții aerobice și de rezistență efectuate de două ori pe săptămână la intensitate moderată și ridicată, nu a modificat semnificativ distribuția populațiilor de celule imunitare din sângele periferic peste modificările deja induse de chimioterapie.

Totuși, programul de exerciții a crescut intensitatea degranulării celulelor natural killer și a evidențiat o tendință către o capacitate mai mare de distrugere a celulelor tumorale în condiții de laborator.

Deși numărul probelor tumorale analizate a fost redus, exercițiul fizic a părut să mențină densitatea celulelor natural killer CD56+ din tumori, densitate care a scăzut în grupul de control, și a crescut infiltrarea tumorală cu limfocite T CD8, reducând raportul dintre limfocitele T CD4 și cele T CD8. Aceste modificări sunt caracteristice unui microambient tumoral mai favorabil răspunsului citotoxic.

Studiile efectuate înaintea intervenției chirurgicale la pacienții cu cancer de prostată oferă dovezi suplimentare că chiar și o singură sesiune de exercițiu fizic poate amplifica rapid imunitatea citotoxică circulantă.

La bărbații programați pentru prostatectomie, 30 de minute de exercițiu aerobic mobilizează selectiv celulele natural killer citotoxice CD56dim și cresc capacitatea acestora de a distruge celulele tumorale în laborator, efect asociat cu o creștere de aproximativ două ori a concentrației serice de interleukină-6.

În mod similar, la pacienții cu boală în stadiu incipient, o singură sesiune de exercițiu de mare intensitate efectuată înaintea intervenției chirurgicale mobilizează celulele natural killer, limfocitele T cu proprietăți asemănătoare celulelor natural killer și limfocitele T CD8 și determină maturizarea acestora către un fenotip caracterizat prin expresie crescută a granzimei B, crescând astfel activitatea citotoxică împotriva celulelor tumorale.

Cu toate acestea, nu este încă sigur dacă aceste modificări sistemice se traduc în mod constant printr-o infiltrare mai mare a tumorilor de către celulele imunitare.

Un studiu randomizat care a evaluat un program de antrenament pe intervale de mare intensitate înaintea intervenției chirurgicale nu a evidențiat o creștere globală a infiltrării tumorale cu celule natural killer, deși pacienții care au respectat mai riguros programul au prezentat o creștere a acestora.

Un alt studiu, care a analizat efectele unei singure sesiuni de exercițiu de mare intensitate, a evidențiat răspunsuri imune și hormonale sistemice importante, fără modificarea infiltrării tumorale cu celule natural killer.

Împreună, aceste rezultate susțin ideea că exercițiul fizic acut îmbunătățește în mod evident funcția celulelor efectoare din circulație, însă efectele asupra tumorii depind probabil de intensitatea și durata exercițiului, de momentul efectuării acestuia în raport cu intervenția chirurgicală și de particularitățile fiecărui tip de tumoră privind recrutarea și retenția celulelor imunitare.

Cancerul colorectal oferă unele dintre cele mai solide dovezi clinice că exercițiul fizic structurat poate îmbunătăți evoluția bolii.

În cadrul studiului clinic de fază III CHALLENGE, 889 de pacienți cu cancer de colon în stadiile II și III, după finalizarea chimioterapiei adjuvante, au fost repartizați fie într-un program structurat de exerciții fizice cu durata de trei ani, care combina sesiuni supravegheate cu consiliere comportamentală și urmărea atingerea unui nivel suplimentar de activitate fizică de cel puțin zece unități metabolice pe săptămână, fie într-un grup care a primit doar educație pentru sănătate.

După o perioadă mediană de urmărire de 7,9 ani, programul de exerciții fizice a îmbunătățit supraviețuirea fără recidivă și supraviețuirea globală, fiind asociat și cu un număr mai mic de metastaze hepatice și de tumori primare noi.

Deși aceste rezultate sunt remarcabile, amploarea beneficiilor este comparabilă cu cea observată în unele studii privind utilizarea inhibitorilor punctelor de control imunologic în tratamentul adjuvant al anumitor forme de cancer.

Totuși, comparațiile între studii trebuie interpretate cu prudență, deoarece populațiile de pacienți, tratamentele utilizate, durata urmăririi și criteriile de evaluare au fost diferite.

În ansamblu, aceste cercetări susțin includerea exercițiului fizic ca strategie adjuvantă promițătoare, accesibilă și ușor de implementat în tratamentul oncologic.

În același timp, ele evidențiază existența unor aspecte importante care trebuie clarificate pentru a putea formula recomandări bazate pe particularitățile sistemului imunitar.

Studiile clinice viitoare vor trebui să definească mai precis tipul exercițiului, intensitatea, durata, frecvența și perioadele de recuperare, să standardizeze momentul recoltării probelor biologice în raport cu sesiunile de exercițiu și să controleze riguros factorii care pot influența răspunsul imun, precum ritmul circadian, stresul și alimentația.

În plus, vor fi necesare analize imunologice detaliate atât la nivelul sângelui, cât și al țesutului tumoral.

Aceste elemente vor permite identificarea programelor imunologice care răspund cel mai bine la exercițiul fizic, stabilirea categoriilor de pacienți care beneficiază cel mai mult și dezvoltarea unor terapii capabile să reproducă efectele imunologice ale exercițiului.

Modelele experimentale pe animale, care permit investigarea directă a relațiilor cauzale și a mecanismelor biologice, confirmă în mare măsură observațiile clinice.

În numeroase tipuri de tumori și în diferite modele de antrenament, exercițiul fizic reduce creșterea tumorală, prelungește supraviețuirea și îmbunătățește eficiența imunoterapiei într-un mod dependent de sistemul imunitar.

Aceste beneficii sunt observate în mod constant mai ales în cazul programelor de antrenament repetat și mai puțin după o singură sesiune de exercițiu, ceea ce sugerează că remodelarea imunologică de durată și mobilizarea repetată a celulelor efectoare sunt necesare pentru obținerea unor efecte antitumorale semnificative.

Un rezultat constant în modelele experimentale este faptul că exercițiul fizic mobilizează și activează funcțional celulele natural killer, care acționează ca efectori antitumorali în stadiile precoce.

Pedersen și colaboratorii au demonstrat că alergarea voluntară în roată reduce dezvoltarea tumorilor în cinci modele experimentale diferite, inclusiv melanom, metastaze pulmonare, carcinom pulmonar, carcinom hepatocelular și melanom spontan.

Acest efect este mediat printr-o axă neuroendocrino-imunologică dependentă de epinefrină și interleukina-6, care mobilizează celulele natural killer și favorizează recrutarea lor în tumori.

Eliminarea experimentală a acestor celule, blocarea receptorilor β-adrenergici sau neutralizarea interleukinei-6 elimină complet efectul antitumoral al exercițiului fizic, demonstrând că această cale este indispensabilă.

Rezultate similare au fost obținute și în modelul experimental de cancer mamar 4T1, unde antrenamentul repetat determină creșterea concentrațiilor de epinefrină și interleukină-6 și este asociat cu o infiltrare tumorală mai mare cu celule natural killer.

Aceste rezultate experimentale sunt în concordanță cu observațiile clinice conform cărora exercițiul fizic crește rapid numărul celulelor natural killer circulante la pacienții cu cancer de prostată și cancer de sân, la fel cum se întâmplă și la persoanele sănătoase.

Totuși, deși unele studii de mici dimensiuni au arătat că celulele natural killer recoltate după exercițiul fizic prezintă o capacitate mai mare de distrugere a celulelor tumorale în laborator, sunt necesare studii clinice ample și analize mecanistice pentru a înțelege modul în care exercițiul fizic intensifică funcția citotoxică a acestor celule și dacă modificările observate în sângele periferic se traduc printr-o infiltrare tumorală de durată și un control mai eficient al bolii.

Pe lângă stimularea populațiilor celulare citotoxice, exercițiul fizic remodelează și compartimentele mieloide cu rol imunodepresor, în special celulele supresoare derivate din linia mieloidă.

Aceste celule inhibă răspunsurile antitumorale ale limfocitelor T și sunt asociate cu o eficiență redusă a imunoterapiei.

La șoarecii din rasa BALB/c, șase săptămâni de alergare voluntară înainte de inocularea experimentală a unui cancer mamar triplu negativ întârzie acumularea acestor celule și reduc capacitatea lor de a inhiba funcția limfocitelor T.

Mai mult, beneficiile exercițiului fizic nu sunt limitate la situațiile în care antrenamentul este început înainte de apariția tumorii.

Atunci când programul de exerciții este inițiat după dezvoltarea tumorii, antrenamentul moderat pe bandă de alergare încetinește creșterea acesteia, crește activarea celulelor natural killer și a limfocitelor T CD8, reduce numărul celulelor supresoare derivate din linia mieloidă din interiorul tumorii și acționează sinergic cu radioterapia și imunoterapia prin blocarea receptorului pentru moarte celulară programată, conducând la un control tumoral superior.

În ansamblu, aceste studii demonstrează că exercițiul fizic stimulează imunitatea antitumorală prin două mecanisme complementare: pe de o parte, intensifică activitatea celulelor citotoxice, în special a celulelor natural killer, iar pe de altă parte limitează activitatea compartimentelor mieloide imunodepresoare, creând astfel un microambient tumoral mai favorabil răspunsului imun natural și eficienței tratamentelor oncologice.

Două săptămâni de alergare voluntară înainte de implantarea tumorii mamare EO771 reduc creșterea tumorală atât la șoarecii imunocompetenți, cât și la cei cu imunodeficiență combinată severă, ceea ce indică faptul că cel puțin o parte dintre beneficiile exercițiului fizic sunt mediate de imunitatea înnăscută. În mod remarcabil, eliminarea fagocitelor prin administrarea de lipozomi cu clodronat elimină complet efectul antitumoral, sugerând că macrofagele sau neutrofilele reprezintă efectori esențiali în acest context. Aceste rezultate, împreună cu observațiile conform cărora exercițiul fizic remodelează mai multe compartimente ale sistemului imunitar înnăscut, evidențiază necesitatea unor studii mecanistice dedicate pentru a stabili dacă exercițiul fizic reprogramează direct celulele imunității înnăscute și prin ce semnale inițiale se produce acest efect sau dacă modifică indirect recrutarea și polarizarea acestora prin schimbări endocrine și metabolice sistemice.

Cu toate acestea, în toate modelele experimentale analizate, mediatorul celular cel mai constant și validat din punct de vedere cauzal al controlului tumoral indus de exercițiul fizic este limfocitul T CD8. Eliminarea limfocitelor T CD8 anulează în mod repetat beneficiile exercițiului fizic, în timp ce antrenamentul intensifică migrarea, activarea și citotoxicitatea acestor celule și sensibilizează tumorile la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imunologic în modelele experimentale de cancer de sân, pancreatic, pulmonar și melanom. Aceste rezultate convergente sugerează că, deși celulele imunității înnăscute pot fi indispensabile în anumite contexte, exercițiul fizic modifică cel mai constant echilibrul imunologic tumoral prin amplificarea imunității mediate de limfocitele T citotoxice de tip Tc1.

Studiile mecanistice efectuate în cancerul de sân încep să clarifice modul în care antrenamentul modifică starea funcțională a limfocitelor T CD8. La șoarecii purtători ai tumorilor mamare I3TC, alergarea voluntară în roată reduce creșterea tumorală într-un mod dependent de limfocitele T CD8 și este însoțită de remodelarea metabolomului circulant, inclusiv prin creșterea concentrațiilor de lactat și a metaboliților ciclului acidului citric, care reprogramează metabolismul central al carbonului în limfocitele T CD8 și le îmbunătățesc funcția efectoare.

Serul provenit de la animale antrenate și concentrațiile fiziologice de lactat cresc expresia moleculei costimulatoare ICOS și a granzimei B, intensifică distrugerea celulelor tumorale în condiții de laborator și, atunci când sunt administrate în organism, încetinesc dezvoltarea tumorilor I3TC și prelungesc supraviețuirea. În plus, limfocitele T CD8 provenite de la donatori antrenați transferă o activitate antitumorală superioară, demonstrând că exercițiul fizic imprimă acestor celule un fenotip citotoxic durabil și pregătit din punct de vedere metabolic.

Deși acest studiu identifică lactatul ca un posibil exerkin care face legătura dintre metabolismul muscular și funcția limfocitelor T, rămâne neclar dacă aceeași programare dependentă de lactat apare și în condiții fiziologice normale, în absența cancerului, precum și modul în care aceasta se integrează cu mecanismele de migrare celulară dependente de catecolamine.

În plus, transferul la șoareci NSG-IL-15 purtători de tumori K562 al celulelor mononucleare din sângele periferic uman recoltate înainte și după un episod acut de exercițiu fizic a demonstrat că celulele recoltate după exercițiu reduc încărcătura tumorală și prelungesc supraviețuirea, efect asociat cu mobilizarea de către donator a limfocitelor T CD8 cu memorie efectoare și proprietăți citotoxice.

Alte modele ortotopice de cancer de sân evidențiază faptul că limitările procesului de migrare celulară determină dacă mobilizarea sistemică a celulelor imunitare se traduce printr-un răspuns imun eficient în interiorul tumorii. Antrenamentul fizic întârzie dezvoltarea tumorilor în modelele E0771, EMT6, MMTV-PyMT și MCa-M3C și reduce metastazarea în modelul MCa-M3C. Eliminarea limfocitelor T CD8 anulează complet efectul protector al exercițiului fizic în modelul MCa-M3C, demonstrând că acesta depinde de intensificarea răspunsurilor antitumorale ale acestor celule.

În mod esențial, acest beneficiu necesită recrutarea dependentă de receptorul CXCR3. La șoarecii care nu exprimă acest receptor, acumularea limfocitelor T CD8 în tumori și controlul tumoral induse de exercițiul fizic dispar. Exercițiul fizic sensibilizează, de asemenea, tumorile care răspund slab la terapia prin blocarea punctelor de control imunologic, astfel încât asocierea dintre exercițiul fizic și anticorpii împotriva receptorului pentru moarte celulară programată sau împotriva proteinei CTLA-4 este mai eficientă decât fiecare intervenție utilizată separat și determină creșterea numărului de limfocite T CD8 care exprimă granzima B și interferon gamma.

În modelul de cancer mamar triplu negativ 4T1 deja constituit, antrenamentul pe bandă de alergare de intensitate moderată încetinește creșterea tumorală, reduce imunosupresia și îmbunătățește suplimentar rezultatele atunci când este asociat cu radioterapia și terapia prin blocarea receptorului pentru moarte celulară programată, determinând tumori mai mici, un număr mai mare de celule natural killer activate și un număr mai redus de celule supresoare derivate din linia mieloidă în interiorul tumorii. În concordanță cu rolul esențial al limfocitelor T, opt săptămâni de antrenament nu reușesc să limiteze creșterea tumorii 4T1 la șoarecii lipsiți de limfocite T.

Studii efectuate în alte tipuri de tumori confirmă existența unor mecanisme sistemice comune care controlează recrutarea și activarea limfocitelor T CD8. În cancerul pulmonar, antrenamentul pe bandă de alergare de intensitate moderată încetinește dezvoltarea carcinomului pulmonar Lewis, crește concentrația serică de epinefrină, stimulează expresia chemokinelor CCL5 și CXCL10 în tumori și determină acumularea limfocitelor T CD8 care exprimă granzima B în interiorul tumorii. Administrarea sistemică de epinefrină reproduce aceste efecte, susținând existența unei axe de recrutare dependente de epinefrină și chemokine, în concordanță cu mecanismele de mobilizare a celulelor efectoare dependente de catecolamine descrise în condiții fiziologice.

În melanom, exercițiul aerobic efectuat în modelul experimental sensibil la imunoterapie YUMMER crește numărul limfocitelor T CD8 citotoxice și proliferative, în timp ce reprogramează celulele mieloide către macrofage asociate tumorii cu fenotip proinflamator și reduce fosforilarea proteinei ERK5 în aceste macrofage. Șoarecii modificați genetic pentru această proteină reproduc unele dintre efectele exercițiului fizic chiar și în condiții sedentare, în timp ce asocierea exercițiului cu această modificare genetică determină paradoxal accelerarea creșterii tumorale și creșterea numărului de macrofage cu fenotip antiinflamator, identificând astfel această proteină ca un regulator bidirecțional sensibil la exercițiul fizic al polarizării macrofagelor asociate tumorii.

Studiile efectuate în laboratorul nostru extind aceste mecanisme prin demonstrarea faptului că antrenamentul stimulează producerea unui exerkin derivat din microbiota intestinală care activează direct limfocitele T CD8. Am demonstrat că cinci săptămâni de antrenament intensifică răspunsul limfocitelor Tc1 și îmbunătățesc eficiența terapiei cu inhibitori ai punctelor de control imunologic în melanom prin intermediul formatului produs de microbiota intestinală, care activează semnalizarea dependentă de factorul nuclear eritroid 2 asociat factorului 2 în limfocitele T CD8.

Într-un model de melanom rezistent la imunoterapie, exercițiul fizic încetinește creșterea tumorală și prelungește supraviețuirea într-un mod dependent de microbiota intestinală, fiind asociat cu creșterea bacteriilor care exprimă enzima piruvat-format liază și cu orientarea metabolismului microbian către metabolismul compușilor cu un singur atom de carbon.

Administrarea exogenă de format reproduce efectele exercițiului fizic prin intensificarea funcției limfocitelor Tc1 și acționează sinergic cu terapia prin blocarea ligandului receptorului pentru moarte celulară programată, în timp ce eliminarea factorului nuclear eritroid 2 asociat factorului 2 exclusiv din limfocitele T CD8 elimină complet acest beneficiu.

Aceste rezultate sunt relevante din punct de vedere clinic deoarece creșterea abundenței bacteriilor care exprimă enzima piruvat-format liază în materiile fecale este asociată cu răspunsul favorabil la imunoterapie în nouă cohorte independente de pacienți cu melanom, concentrațiile serice crescute de format sunt asociate cu o supraviețuire fără progresia bolii mai îndelungată la pacienții cu melanom avansat, iar transplantul de microbiotă fecală provenită de la donatori cu concentrații mari de format determină la șoarecii receptori un control tumoral superior și un răspuns antitumoral Tc1 mai puternic.

Aceste rezultate sunt în concordanță cu studiile efectuate la oameni care identifică factorul nuclear eritroid 2 asociat factorului 2 ca un element central activat de exercițiul fizic. Într-un studiu realizat la treisprezece bărbați sănătoși, analize moleculare complexe au demonstrat că exercițiul fizic acut induce un program antioxidant puternic, caracterizat prin activarea acestui factor de transcripție și prin creșterea expresiei proteinelor tioredoxină, glutation-peroxidază și superoxid-dismutază. Împreună cu datele experimentale, aceste rezultate susțin semnalizarea dependentă de acest factor de transcripție ca un mecanism important și sugerează că agoniștii acestei căi ar putea reproduce o parte dintre beneficiile imunologice ale exercițiului fizic în cancer.

În ansamblu, aceste descoperiri identifică formatul produs de microbiota intestinală atât ca mecanism esențial prin care exercițiul fizic amplifică răspunsul limfocitelor Tc1, cât și ca posibil biomarker al răspunsului la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imunologic.

În final, în adenocarcinomul ductal pancreatic, antrenamentul aerobic determină expansiunea limfocitelor T CD8 citotoxice, reduce populațiile mieloide cu rol supresor și induce o creștere tranzitorie a concentrației de epinefrină și leucocitoză. Blocarea semnalizării β-adrenergice cu propranolol sau inhibarea migrației limfocitelor prin administrarea FTY720 reduce expansiunea limfocitelor T CD8 și elimină efectul protector al exercițiului fizic. De asemenea, beneficiile depind de prezența limfocitelor T CD8 care exprimă interleukina-15 și receptorul acesteia. Administrarea unui superagonist al interleukinei-15 reproduce efectul antitumoral al exercițiului fizic și acționează sinergic cu terapia prin blocarea receptorului pentru moarte celulară programată, identificând astfel interleukina-15 ca un mediator important al activării limfocitelor T CD8 induse de exercițiul fizic.

În ansamblu, în numeroase modele tumorale și în diferite tipuri de antrenament, exercițiul fizic intensifică în mod constant imunitatea antitumorală prin integrarea semnalelor endocrine și metabolice sistemice cu programele locale dependente de chemokine și de celulele mieloide. Deși efectorii imunității înnăscute, precum macrofagele și celulele natural killer, sunt indispensabili în anumite contexte, mecanismul cel mai constant este reprezentat de amplificarea migrării și diferențierii efectoare a limfocitelor T CD8, modificări care se traduc frecvent printr-un răspuns mai bun la imunoterapie. Aceste rezultate susțin dezvoltarea unor recomandări privind exercițiul fizic bazate pe particularitățile sistemului imunitar și a unor terapii capabile să reproducă efectele exerkinelor pentru pacienții care nu pot desfășura activitate fizică.

Exercițiul fizic influențează patologiile autoimune

Imunomodularea indusă de exercițiul fizic este implicată în etiopatogeneza și evoluția clinică a numeroase boli autoimune și afecțiuni mediate imunologic, inclusiv bolile cardiovasculare, bolile hepatice, afecțiunile neuroinflamatorii, bolile inflamatorii intestinale și durerea cronică cu sensibilizare neuro-imună. Cele mai solide dovezi susțin existența unor efecte protectoare în scleroza multiplă și diabet. La fel ca în cancer, exercițiul fizic remodelează funcția și migrarea celulelor sistemului imunitar; totuși, direcția predominantă a răspunsului imun diferă adesea. În timp ce studiile din oncologie evidențiază frecvent intensificarea activității celulelor efectoare citotoxice, în bolile autoimune predomină reducerea programelor inflamatorii și diminuarea infiltrării celulelor imunitare în țesuturile afectate, ceea ce subliniază faptul că relația dintre exercițiul fizic și sistemul imunitar depinde puternic de context. În continuare sunt prezentate progresele mecanistice recente privind scleroza multiplă și diabetul zaharat de tip 1.

Scleroza multiplă este o boală neuroinflamatorie cronică mediată imunologic, în care limfocitele T CD4 activate, în special cele producătoare de interleukina-17A, traversează bariera hemato-encefalică și determină leziuni autoimune ale mielinei și oligodendrocitelor, provocând demielinizare și dizabilitate neurologică progresivă. Encefalomielita autoimună experimentală, indusă cel mai frecvent prin imunizarea cu glicoproteina oligodendrocitelor mielinice, reprezintă în continuare principalul model experimental utilizat pentru studiile mecanistice. Deși acest model nu reproduce complet scleroza multiplă, el a anticipat în mod repetat beneficiile observate ulterior la oameni și a contribuit la înțelegerea mecanismelor fundamentale implicate în migrarea leucocitelor, ieșirea limfocitelor din organele limfoide, contribuția limfocitelor B și neuroprotecția dependentă de controlul stresului oxidativ, mecanisme care stau la baza mai multor terapii aprobate pentru această boală.

Printre exemple se numără acetatul de glatiramer, care și-a demonstrat inițial eficiența în acest model experimental înainte de aprobarea sa clinică; fumaratul de dimetil, pentru care studiile experimentale au demonstrat atât efectele imunomodulatoare, cât și cele neuroprotectoare dependente de factorul nuclear eritroid 2 asociat factorului 2 înainte de utilizarea clinică; și fingolimodul, pentru care eficiența demonstrată în acest model și descoperirea rolului receptorilor sfingozin-1-fosfat în migrarea limfocitelor au precedat aprobarea terapeutică.

Exercițiul fizic este recomandat ca parte a îngrijirii standard în scleroza multiplă și s-a demonstrat că îmbunătățește calitatea vieții pacienților. Studiile experimentale încep să clarifice modul în care antrenamentul reduce inflamația sistemului nervos central în encefalomielita autoimună experimentală. Șase săptămâni de antrenament prin înot înainte de inducerea bolii întârzie debutul acesteia, reduc severitatea cumulativă și îmbunătățesc recuperarea funcțională până în ziua 42 la șoareci. Din punct de vedere mecanistic, exercițiul fizic reduce infiltrarea leucocitelor în sistemul nervos central, diminuând numărul limfocitelor B, al limfocitelor T CD4 și al limfocitelor T CD8 din măduva spinării, și atenuează modificările neuropatologice prin reducerea volumului de demielinizare și limitarea leziunilor axonale.

Rezultate similare au fost obținute atât pentru antrenamentele de forță, cât și pentru cele de anduranță. În aceste studii, exercițiul fizic reduce concentrațiile citokinelor inflamatorii din sistemul nervos central, inclusiv interferon gamma, interleukina-17 și interleukina-1 beta, favorizează diferențierea limfocitelor T reactive împotriva glicoproteinei oligodendrocitelor mielinice către limfocite T reglatoare producătoare de interleukina-10 și limitează răspunsurile limfocitelor Th1 și Th17 în condiții experimentale. Aceste efecte sunt însoțite de reducerea speciilor reactive de oxigen și a oxidului nitric, creșterea activității glutationului și restabilirea concentrațiilor proteinei factorului nuclear eritroid 2 asociat factorului 2. Împreună, aceste rezultate susțin ideea că antrenamentul repetat limitează neuroinflamația autoimună atât prin reducerea programelor patogene ale limfocitelor T, cât și prin consolidarea mecanismelor antioxidante.

În studiile asupra encefalomielitei autoimune experimentale, activarea factorului de transcripție antioxidant factorul nuclear eritroid 2 asociat factorului 2 apare din ce în ce mai clar ca un element protector care leagă exercițiul fizic de controlul stresului oxidativ și de reducerea neuroinflamației. În concordanță cu această ipoteză, șoarecii care nu exprimă acest factor dezvoltă boala mai precoce și într-o formă mai severă, prezentând demielinizare accentuată, infiltrare leucocitară mai importantă și concentrații crescute de citokine proinflamatorii, precum interferon gamma, interleukina-1 beta, factorul de necroză tumorală alfa și interleukina-12. Aceste observații susțin rolul acestui factor în limitarea patologiei autoimune. Totuși, sunt încă necesare studii dedicate pentru a stabili în ce condiții activarea sa este necesară și suficientă pentru protecția indusă de exercițiul fizic, care sunt tipurile celulare implicate și modul în care acesta interacționează cu mecanismele de migrare celulară ce controlează pătrunderea celulelor imunitare în sistemul nervos central.

Un alt context autoimun în care interacțiunile dintre exercițiul fizic, sistemul imunitar și sistemul endocrin au fost intens studiate este diabetul zaharat. Activitatea fizică regulată este asociată în mod constant cu prevenirea și ameliorarea tulburărilor metabolice. Diabetul zaharat de tip 1 este caracterizat prin distrugerea autoimună a celulelor beta pancreatice producătoare de insulină, proces determinat de limfocitele T CD4 și CD8 autoreactive.

În modelele experimentale, beneficiile exercițiului fizic sunt asociate cu interacțiuni imuno-endocrine care protejează funcția celulelor beta. Interleukina-6 produsă în timpul exercițiului stimulează secreția peptidei asemănătoare glucagonului de tip 1, ceea ce îmbunătățește secreția de insulină și favorizează supraviețuirea celulelor beta atât la șoarecii cu diabet indus experimental, cât și la cei cu diabet spontan, efecte similare fiind observate și în insulele pancreatice umane studiate în laborator.

Datele obținute la oameni sunt în aceeași direcție și indică modificări ale răspunsului imun. După un episod de exercițiu fizic intens, persoanele cu diabet zaharat de tip 1 prezintă o mobilizare mai redusă a limfocitelor T CD8 și CD4 cu memorie efectoare, inclusiv a limfocitelor T reglatoare, comparativ cu persoanele sănătoase.

Mai general, în rezistența la insulină și în diabetul zaharat de tip 2, exercițiul fizic este asociat cu remodelarea imunității înnăscute, caracterizată prin reducerea acumulării macrofagelor proinflamatorii în țesutul adipos și în ficat și prin creșterea polarizării către macrofage cu fenotip antiinflamator. Aceste modificări sunt însoțite de scăderea concentrațiilor factorului de necroză tumorală alfa, interleukinei-6 și interleukinei-1 beta, contribuind la îmbunătățirea sensibilității la insulină.

În sfârșit, cercetările recente sugerează că microbiomul intestinal poate contribui la efectele imunometabolice ale exercițiului fizic. Transplantul de microbiotă fecală provenită de la șoareci antrenați îmbunătățește toleranța la glucoză și reduce manifestările inflamației metabolice la animalele receptoare. Totuși, rămâne neclar dacă remodelarea microbiomului indusă de exercițiul fizic este suficientă, de una singură, pentru a limita răspunsurile imune proinflamatorii din diabet sau dacă reprezintă doar una dintre componentele unei rețele endocrine complexe care implică mai multe țesuturi.

În ansamblu, dovezile disponibile susțin ideea că atât un episod unic de exercițiu fizic, cât și antrenamentul repetat pot modula căi imunologice relevante pentru bolile autoimune și metabolice. Cu toate acestea, sunt necesare mult mai multe studii mecanistice pentru a demonstra relațiile cauzale, pentru a identifica circuitele biologice responsabile și pentru a transforma aceste cunoștințe în recomandări privind exercițiul fizic bazate pe particularitățile sistemului imunitar.

Concluzii

Exercițiul fizic este un imunomodulator dependent de context, care promovează sănătatea și îmbunătățește eficiența tratamentului oncologic atât la șoareci, cât și la oameni. Cu toate acestea, efectele sale asupra diferențierii, funcției și migrației celulelor sistemului imunitar variază în funcție de tipul celular, modalitatea de antrenament și contextul bolii. Aceste răspunsuri reflectă adaptări coordonate la nivelul țesuturilor imune și neimune, inclusiv al mușchilor scheletici, țesutului adipos, sistemului vascular și microbiotei intestinale, care comunică între ele prin intermediul exerkinelor și al altor semnale sistemice. Deși studiile bazate pe analize moleculare complexe au identificat numeroase dintre aceste mecanisme, prioritatea actuală este demonstrarea relațiilor cauzale prin utilizarea sistemelor experimentale simplificate și, mai ales, prin studii mecanistice efectuate în organisme vii, pentru identificarea semnalelor necesare și suficiente care generează beneficiile imunologice specifice induse de exercițiul fizic.

O provocare importantă este clarificarea modului în care principalele căi biologice descrise în imunologia exercițiului fizic sunt conectate între ele. Deoarece exercițiul fizic reprezintă o perturbare complexă a organismului, care implică simultan stres mecanic, metabolic și hormonal, este foarte probabil ca acesta să activeze în paralel numeroase mecanisme imunomodulatoare, dintre care unele funcționează independent, iar altele sunt integrate în cascade ierarhice de semnalizare. În prezent există deja dovezi că unele dintre aceste căi sunt interconectate, de exemplu prin faptul că lactatul stimulează eliberarea interleukinei-6 din mușchiul scheletic, iar aceasta poate induce ulterior secreția peptidei asemănătoare glucagonului de tip 1. Aceste observații susțin existența unui model în care mai mulți factori de stres inițiali converg către un număr mai redus de căi de semnalizare ramificate care determină, în final, răspunsurile sistemului imunitar.

Este esențial ca recomandările viitoare privind exercițiul fizic să precizeze în mod clar tipul de activitate, intensitatea, durata, frecvența, perioada de recuperare și momentul recoltării probelor biologice în raport cu sesiunea de exercițiu, pentru a permite personalizarea obiectivelor imunologice în funcție de fiecare boală. Aplicarea clinică a exercițiului fizic ca intervenție terapeutică va depinde de dezvoltarea unor modele mecanistice solide care să permită identificarea biomarkerilor, proiectarea rațională a studiilor clinice și dezvoltarea unor terapii capabile să reproducă efectele exercițiului fizic la persoanele care nu se pot antrena. Aceste terapii vor rezulta, cel mai probabil, din identificarea exerkinelor și a mecanismelor biologice care controlează producerea lor. În același timp, beneficiile profilactice ale exercițiului fizic și remodelarea imunologică asociată acestora rămân insuficient caracterizate și reprezintă o oportunitate insuficient exploatată pentru menținerea sănătății sistemului imunitar.

În final, este necesară o colaborare susținută între cercetarea fundamentală și practica medicală pentru transformarea acestor obiective în aplicații clinice. Oncologii, imunologii, fiziologii exercițiului fizic, specialiștii în știința datelor și cercetătorii din domeniul comportamental trebuie să colaboreze pentru dezvoltarea și evaluarea riguroasă a intervențiilor bazate pe exercițiul fizic și pe exerkine. Rețelele de cercetare existente sunt bine poziționate pentru armonizarea protocoalelor, a criteriilor de evaluare și a biobăncilor, precum și pentru realizarea unor studii care să analizeze relația dintre doză și răspuns, însoțite de investigații mecanistice și de recomandări standardizate de exercițiu fizic personalizat. Extinderea acestui model și la alte patologii ar putea optimiza răspunsul la tratamente, reduce toxicitățile asociate terapiilor și îmbunătăți calitatea vieții pacienților.

By. Bitanu-Alexandru

Referințe:

1. Berryman, J.W.
Exercise is medicine: a historical perspective
Curr. Sports Med. Rep. 2010; 9:195-201.

2. World Health Organization.
Physical activity.
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/physical-activity

3. Lee, I.M., Shiroma, E.J., Lobelo, F. și colab.
Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy
Lancet. 2012; 380:219-229.

4. Zhao, M., Veeranki, S.P., Magnussen, C.G. și colab.
Recommended physical activity and all cause and cause specific mortality in US adults: prospective cohort study
BMJ. 2020; 370:m2031.

5. Bull, F.C., Al-Ansari, S.S., Biddle, S. și colab.
World Health Organization 2020 guidelines on physical activity and sedentary behaviour
Br. J. Sports Med. 2020; 54:1451-1462.

6. Kohut, M.L., Arntson, B.A., Lee, W. și colab.
Moderate exercise improves antibody response to influenza immunization in older adults
Vaccine. 2004; 22:2298-2306.

7. Woods, J.A., Keylock, K.T., Lowder, T. și colab.
Cardiovascular exercise training extends influenza vaccine seroprotection in sedentary older adults: the immune function intervention trial
J. Am. Geriatr. Soc. 2009; 57:2183-2191.

8. Hou, L., Li, M., Wang, J. și colab.
Association between physical exercise and stroke recurrence among first-ever ischemic stroke survivors
Sci. Rep. 2021; 11:13372.

9. Wen, C.P., Liu, C.H., Jeng, J.S. și colab.
Pre-stroke physical activity is associated with fewer post-stroke complications, lower mortality and a better long-term outcome
Eur. J. Neurol. 2017; 24:1525-1531.

10. Moore, S.C., Lee, I.M., Weiderpass, E. și colab.
Association of Leisure-Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44 Million Adults
JAMA Intern. Med. 2016; 176:816-825.

11. Patel, A.V., Friedenreich, C.M., Moore, S.C. și colab.
American College of Sports Medicine Roundtable Report on Physical Activity, Sedentary Behavior, and Cancer Prevention and Control
Med. Sci. Sports Exerc. 2019; 51:2391-2402.

12. Courneya, K.S., Vardy, J.L., O’Callaghan, C.J. și colab.
Structured Exercise after Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer
N. Engl. J. Med. 2025; 393:13-25.

13. Chastin, S.F.M., Abaraogu, U., Bourgois, J.G. și colab.
Effects of Regular Physical Activity on the Immune System, Vaccination and Risk of Community-Acquired Infectious Disease in the General Population: Systematic Review and Meta-Analysis
Sports Med. 2021; 51:1673-1686.

14. Larrabee, R.C.
Leucocytosis after violent Exercise
J. Med. Res. 1902; 7:76-82.

15. Steensberg, A., van Hall, G., Osada, T. și colab.
Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6
J. Physiol. 2000; 529:237-242.

16. Graff, R.M., Kunz, H.E., Agha, N.H. și colab.
β2-adrenergic receptor signaling mediates the preferential mobilization of differentiated subsets of CD8+ T-cells, NK-cells and non-classical monocytes in response to acute exercise in humans
Brain Behav. Immun. 2018; 74:143-153.

17. Dimitrov, S., Lange, T., Born, J.
Selective mobilization of cytotoxic leukocytes by epinephrine
J. Immunol. 2010; 184:503-511.

18. Smith, K.A., Batatinha, H., Niemiro, G.M. și colab.
Exercise-induced beta(2)-adrenergic receptor activation enhances effector lymphocyte mobilization in humans and suppresses lymphoma growth in mice through NK-cells
Brain Behav. Immun. 2025; 128:751-765.

19. Kohut, M.L., Thompson, J.R., Lee, W. și colab.
Exercise training-induced adaptations of immune response are mediated by beta-adrenergic receptors in aged but not young mice
J. Appl. Physiol. 2004; 96:1312-1322.

20. Strömberg, A., Mandić, M., Wadsworth, B.J. și colab.
Functional characterisation of CD8(+) T cells mobilised with acute supramaximal high-intensity interval exercise: implications for immune surveillance
Clin. Transl. Immunol. 2025; 14:e70037.

21. Walzik, D., Belen, S., Wilisch, K. și colab.
Impact of exercise on markers of B cell-related immunity: A systematic review
J. Sport Health Sci. 2024; 13:339-352.

22. Nieman, D.C., Wentz, L.M.
The compelling link between physical activity and the body’s defense system
J. Sport Health Sci. 2019; 8:201-217.

23. Walsh, N.P., Gleeson, M., Shephard, R.J. și colab.
Position statement. Part one: Immune function and exercise
Exerc. Immunol. Rev. 2011; 17:6-63.

24. Simpson, R.J., Kunz, H., Agha, N. și colab.
Exercise and the Regulation of Immune Functions
Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2015; 135:355-380.

25. Rooney, B.V., Bigley, A.B., LaVoy, E.C. și colab.
Lymphocytes and monocytes egress peripheral blood within minutes after cessation of steady state exercise: A detailed temporal analysis of leukocyte extravasation
Physiol. Behav. 2018; 194:260-267.

26. Koivula, T., Lempiäinen, S., Rinne, P. și colab.
Acute exercise mobilizes CD8(+) cytotoxic T cells and NK cells in lymphoma patients
Front. Physiol. 2023; 13:1078512.

27. Peake, J., Wilson, G., Hordern, M. și colab.
Changes in neutrophil surface receptor expression, degranulation, and respiratory burst activity after moderate- and high-intensity exercise
J. Appl. Physiol. 2004; 97:612-618.

28. Nieman, D.C.
Exercise, upper respiratory tract infection, and the immune system
Med. Sci. Sports Exerc. 1994; 26:128-139.

29. Komori, T., Morikawa, Y.
Essential roles of the cytokine oncostatin M in crosstalk between muscle fibers and immune cells in skeletal muscle after aerobic exercise
J. Biol. Chem. 2022; 298:102686.

30. Nyasha, M.R., Chen, W., Wang, H. și colab.
Effects of CX3CR1 and CXCR2 antagonists on running-dependent intramuscular neutrophil recruitments and myokine upregulation
Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2023; 324:E375-E389.