INSULINA ! Cum să maximizați creșterea musculară Cu modulatoare selective pentru receptori!

Modulatori selectivi ai receptorilor de insulină (SIRM): O nouă clasă de compuși pentru construirea de mușchi

 Insulina este, probabil, cel mai mare hormon anabolic produs în organismul uman, posedând capacitatea de a crește drastic sinteza proteinelor musculare și de a spori creșterea musculară. Insulina atinge acest efect de creștere a mușchiului prin legarea la receptorul de insulină și declanșând o cascadă de evenimente de semnalizare. În cele din urmă, activează enzima mTOR, care declanșează sinteza proteică a celulelor musculare.  Deci, cineva interesat de maximizarea mărimii musculare va fi intrigat de acest hormon ultrastructural de mușchi. La prima vedere, insulina poate părea ca un medicament perfect pentru mușchi. Este relativ ieftin și extrem de puternic. Cu toate acestea, dilema este că insulina nu numai că sporește pur și simplu sinteza proteinelor în interiorul celulelor musculare, face mai mult de atat.

Când insulina se leagă de receptorul de insulină, reglează și metabolizarea carbohidraților în organism, determinând celulele din ficat, muschi și țesut adipos să preia glucoza din sânge și să o păstreze ca glicogen în interiorul acestor țesuturi. În timp ce absorbția de glucoză ar putea furniza energie pentru contracția musculară și ar fi foarte benefică pentru creșterea musculară, absorbția prea mare a glucozei ar putea fi foarte dăunătoare. Mai mult, insulina stimulează de asemenea diviziunea celulară prin activarea unei alte căi de semnalizare cunoscută sub numele de calea proteinei kinazei activatoare de mitogen (MAPK) . Ca o consecință a activării imprecise a oricăreia dintre aceste două căi mai sus menționate, utilizarea insulinei ar putea stimula în mod dăunător. O cantitate prea mare de glucoză în celulă sau o diviziune excesivă a celulelor, promovând progresia anumitor tipuri de cancer.

Efectele secundare potențial dăunătoare asociate cu utilizarea insulinei împreună cu capacitățile anabolice puternice ale insulinei au generat interes în comunitatea media și în lumea culturismului pentru o versiune îmbunătățită a insulinei care ar activa selectiv receptorul de insulină și va replica doar acțiunile benefice ale insulinei  fără efecte adverse. Acest interes a dus la studierea unei clase unice de molecule cunoscute sub numele de modulatori selectivi ai receptorilor de insulină (SIRM), care sunt luați în considerare pentru capacitatea lor de a promova creșterea musculară în timp ce posedă efecte secundare minime asociate de obicei cu utilizarea insulinei.

Abilitatea de a modula selectiv anumiți receptori celulari cu un set nou de molecule care produc exclusiv efecte biochimice dorite nu este un concept nou. Clasa extrem de anabolică a moleculelor cunoscute ca modulatori selectivi ai receptorilor androgenici (SARM) care activează selectiv receptorul androgen producătoare de efecte anabolice de mușchi, generând în același timp foarte puține efecte androgenice. SARM-urile își ating influența anabolică în mare măsură prin legarea și reglarea receptorilor steroizi într-o manieră diferită de cea a testosteronului sau a steroizilor anabolizanți. Acest mod unic de legare se referă numai la anabolismul căutat de mușchi, în timp ce scăderea semnificativă a androgenicității. Prin urmare, SIRM va lega ideal, de asemenea, în mod unic și va reglementa receptorul său natural, receptorul de insulină, stimulând doar sinteza proteinelor musculare și dând o creștere mai mare a mușchilor.

Stimularea selectivă a sintezei proteinei

În încercarea de a găsi molecule cu activitate SIRM, oamenii de știință nu vor lăsa nici o piatră neatinsă. Ei vor investiga toate tipurile și varietățile moleculare în timpul vânătorii pentru SIRM-ul ideal. Această căutare cuprinzătoare include o clasă de molecule cunoscute sub numele de anticorpi. Anticorpii sunt molecule de proteine ​​produse în mod obișnuit de sistemul imunitar pentru a lega și a neutraliza obiecte străine cum ar fi bacteriile și virușii. Deoarece anticorpii sunt atât de abilitați să interacționeze cu o gamă largă de compuși, ca rezultat, medicamentele pentru anticorpi reprezintă vârful de gama într-un nou val de terapii dezvoltate de industria biotehnologică și farmaceutică.

Un studiu recent realizat de Bhaskar a descoperit o moleculă de anticorp care are activitate asemănătoare SIRM. In timp ce sondarea rapida a cateva mii de potentiali parteneri de legare pentru receptorul de insulina, autorii au identificat o molecula de anticorpi numite XMetA. Acest anticorp nou descoperit se leagă strâns de receptorul de insulină, dar în mod specific activează numai sinteza proteinelor și absorbția de glucoză în celulă – deși nu la fel de puternic ca și insulina. Mai precis, XMetA declanșează selectiv calea AKT / mTOR cu un efect maxim care este de 40% cel al insulinei, dar în contrast cu insulina, nu induce calea MAPK de a conduce diviziunea celulară. În consecință, XMetA promovează sinteza proteinelor și absorbția glucozei în celulele musculare care stimulează creșterea musculară, dar nu diviziunea celulară.

Interesant, XMetA a fost dovedit ca lega receptorul de insulina la un alt loc decat insulina – poate explicand diferenta de activare prin XMetA in comparatie cu insulina. În ansamblu, acest anticorp pare a fi un modulator selectiv al receptorului de insulină care pare să reproducă unele dintre efectele favorabile ale insulinei fără consecința cea mai dăunătoare a insulinei. Cu toate acestea, culturistul sau atletul interesat de XMetA ca potențial substituent de insulină ar trebui să caute alternative – deoarece nu pare că acest anticorp este o opțiune fezabilă. În timp ce XMetA stimulează doar parțial absorbția glucozei, potențială oferind energie pentru contracție musculară suplimentară, în timp ce abrogă posibilitatea de hipoglicemie, această lipsă a activității AKT / mTOR stimulează doar parțial sinteza proteinelor – ceea ce diminuează cea mai mare calitate anabolică a insulinei. Totuși, acest studiu introduce un pas în direcția corectă către o formă de insulină pentru constructia de mușchi.

SIRM-urile cu molecula mică activează absorbția glucozei

Majoritatea ajutoarelor ergogene, indiferent dacă sunt suplimente nutritive sau medicamente, intră în categoria „moleculelor mici” – ceea ce înseamnă în esență că sunt mult mai mici decât moleculele de proteine ​​pe care le leagă și le reglează. De exemplu, steroizii anabolizanți, care sunt molecule mici, sunt de aproximativ o sută de ori mai mici decât receptorul steroid pe care se leagă și reglează. Motivul pentru care cele mai multe suplimente și medicamente sunt molecule mici se datorează faptului că greutățile moleculare mai mici cresc în mod obișnuit absorbția în organism, crescând astfel capacitatea de a interacționa cu ținta proteică – ceea ce sporește potența medicamentului. Acestea fiind spuse, majoritatea moleculelor SIRM ar fi cel mai probabil molecule mici.

Pentru a elucida potențialii candidați SIRM cu moleculă mică, au explorat mii de potențiale molecule mici pentru activitatea similară SIRM și au descoperit peptida mimetică insulină sintetică S597 care inițiază în mod selectiv diferite răspunsuri de semnalizare în comparație cu insulina. In acest studiu, cercetatorii au aratat ca S597 activeaza receptorul de insulina, dar nu la fel de puternic ca insulina . Ca urmare a acestei activități scazute a receptorului de insulină de către S597, numai calea de semnalizare AKT / mTOR este complet activată în timp ce calea MAPK este stimulată parțial. În acest caz, moleculele de legare mai slabe ar putea fi molecule mai specifice SIRM – generând un produs finit anabolic mai favorabil, reducând în același timp probabilitatea unei divizări necontrolate a celulelor.

În prezent, înțelegerea noastră cu privire la SIRM este încă incompletă – în primul rând datorită faptului că modularea selectivă a receptorului de insulină este o idee nouă. Cu toate acestea, în timp ce investigația științifică recentă a scos la lumină acest fenomen, vor fi necesare cercetări suplimentare pentru a susține proprietățile anabolice ale SIRM-urilor și pentru a obține o selectivitate funcțională mai mare înainte de a deveni molecule de interes pentru lumea atletică și culturism.

Referinte:

1. Hillier TA, et al. Extreme hyperinsulinemia unmasks insulin’s effect to stimulate protein synthesis in the human forearm. Am J Physiol, 1998;274(6 Pt 1): p. E1067-74.

2. Guillet C, et al. Impaired anabolic response of muscle protein synthesis is associated with S6K1 dysregulation in elderly humans. Faseb J, 2004;18(13): p. 1586-7.

3. Biolo G, Declan Fleming RY, et al. Physiologic hyperinsulinemia stimulates protein synthesis and enhances transport of selected amino acids in human skeletal muscle. J Clin Invest, 1995;95(2): p. 811-9.

4. Kayali AG, Austin DA, et al. Stimulation of MAPK cascades by insulin and osmotic shock: lack of an involvement of p38 mitogen-activated protein kinase in glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes, 2000;49(11): p. 1783-93.

5. Vigneri R, Squatrito S, et al. Selective Insulin Receptor Modulators (SIRM): A New Class of Antidiabetes Drugs? Diabetes, 2012;61(5): p. 984-5.

6. Bhaskar V, et al. A fully human, allosteric monoclonal antibody that activates the insulin receptor and improves glycemic control. Diabetes, 2012;61(5): p. 1263-71.

7. Jensen M, et al. Activation of the insulin receptor (IR) by insulin and a synthetic peptide has different effects on gene expression in IR-transfected L6 myoblasts. Biochem J, 2008;412(3): p. 435-45.